妊娠合并梅毒的处理

一、发病率和母胎危害
　　国内妊娠合并梅毒发病率为2‰~5‰[1]，占女性梅毒的9.2%、全部梅毒的5.1%[5]。对279 334例孕妇进行筛查发现，838例（3.0‰）合并梅毒；患梅毒产妇所分娩的婴儿中，8.2%（34/417）诊断为先天性梅毒，24.7%（103/417）存在不良妊娠结局[6]。与非先天性梅毒和不存在不良妊娠结局者相比，发生先天性梅毒和存在不良妊娠结局者非螺旋体抗体滴度高、梅毒期别早、首次治疗开始至分娩间隔短、治疗时孕龄大、患者配偶应用可卡因和感染梅毒与发生先天性梅毒及不良妊娠结局呈正相关；而有产前检查和完成抗梅毒治疗与发生先天性梅毒及不良妊娠结局呈负相关。患者年龄大、应用可卡因、异位妊娠史、非螺旋体抗体滴度高、首次治疗开始至分娩间隔短、治疗时孕龄大和患者配偶感染梅毒与不良妊娠结局呈正相关；既往梅毒史、有产前检查和完成抗梅毒治疗与不良妊娠结局呈负相关[6]。对广州农村27 150例孕妇进行筛查发现，106例（3.9‰）合并梅毒，其中78例（73.6%）接受了抗梅毒治疗，多因素分析显示，高龄和有不良产史的孕妇梅毒感染率较高[7]。对54篇中英文文献、包括11 398例妊娠合并梅毒患者和43 342例非梅毒孕妇进行meta分析发现，未治疗的梅毒孕妇中，估计发生不良妊娠结局的比例高达76.8%，其中先天性梅毒为36.0%，早产为23.2%，低出生体重儿为23.4%，死胎为26.4%，流产为14.9%，新生儿死亡为16.2%。在妊娠晚期（妊娠28周以后）开始治疗的梅毒孕妇母亲中，发生不良妊娠结局者占64.4%，其中先天性梅毒为40.6%，早产为17.6%，低出生体重儿为12.4%，死胎为21.3%。在抗体高滴度阳性（≥1∶8）梅毒孕妇母亲中， 42.8%发生不良妊娠结局，其中先天性梅毒为25.8%、早产为15.1%、低出生体重儿为9.4%、死胎为14.6%、新生儿死亡为16.0%。在非梅毒孕妇中，不良妊娠结局发生率为13.7%，其中早产为7.2%、低出生体重儿为4.5%、死胎为3.7%、流产为2.3%、新生儿死亡为2.0%；总体上，妊娠合并梅毒者不良妊娠结局发生率显著高于普通孕妇[8]。2002年至2011年，深圳市对2 077 362例孕妇筛查了梅毒，筛查率从2002年的89.8%增至2011年的97.4%；对其中7 668例感染梅毒的孕妇进行了治疗。结果发生妊娠不良结局（包括自然流产、早产和死胎）的比例从2003年的27.3%降到2011年的8.2%；先天性梅毒发生率从2002年的115/10万（活产）下降到2011年的10/10万（活产）[9]。Gomez等[10]分析了3 258篇文献中符合标准的6篇病例对照研究，结果发现，未经治疗的梅毒孕妇的死胎率较非梅毒孕妇高21%，新生儿死亡率高9.3%，早产或低出生体重儿的发生率高5.8%；这些孕妇分娩的婴儿中，15%存在先天性梅毒。亦有研究证明，对妊娠合并梅毒的规范筛查和治疗可阻断99.1%的母婴传播[11]。

二、筛查和诊断
　　对所有孕妇在妊娠后首次产前检查时进行梅毒血清学筛查，最好在妊娠3个月内进行首次检查。对梅毒高发地区的孕妇或梅毒高危孕妇，在妊娠末3个月及临产前需再次筛查。一期梅毒可直接从病灶皮肤黏膜损害处取渗出物，暗视野显微镜下见到梅毒螺旋体即可确诊。各期梅毒均可通过血清学和脑脊液检查诊断。妊娠合并梅毒以潜伏梅毒多见，强调根据血清学筛查发现梅毒[1]。非螺旋体试验包括快速血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma reagin circle card test，RPR）和性病研究实验室试验（venereal disease research laboratory test，VDRL），螺旋体试验包括螺旋体明胶凝集试验（treponema pallidum particle assay，TPPA）和荧光螺旋体抗体吸附试验（fluorescent treponemal antibody absorption test，FTA-ABS）。非螺旋体试验或螺旋体试验可相互确证。定量非螺旋体试验还可用于疗效判断[1]。当患者存在自身免疫性疾病、近期患发热性疾病、妊娠或药瘾时，非螺旋体试验可出现假阳性反应，需行螺旋体试验进一步确诊[14]。螺旋体试验检测抗梅毒螺旋体IgG，无论是否经过治疗，多数患者的螺旋体试验终生阳性。螺旋体试验抗体滴度不能评估治疗反应。非螺旋体试验抗体滴度通常在治疗后下降，或随时间推移转阴，但某些患者的非螺旋体试验可显示其抗体很长时间持续阳性，称为“血清固定”[1-4,12]。
　　一项为期17年的队列研究，对58 569例产妇的妊娠结局进行分析，共发现妊娠合并梅毒113例（0.19%）；在其中17例妊娠晚期非螺旋体试验转为阳性的患者中，10例在妊娠晚期未进行筛查，而在分娩过程中检测呈阳性。全部新生儿血清学筛查呈阴性。对此10例新生儿应用青霉素经验性治疗。按2011年医院收费标准计算，评估和治疗新生儿梅毒的花费为11 079美元。在17年研究期间，对妊娠28~32周的所有孕妇常规应用VDRL筛查梅毒的费用为1 991 346美元。该研究根据成本-效益分析认为，在妊娠晚期常规再次筛查梅毒缺乏意义[13]。目前仅推荐对梅毒高发地区的孕妇或梅毒高危孕妇，在妊娠28~32周及临产前再次筛查。
　　在235例胎儿梅毒中，73例（31.1%）在首次超声检查中发现胎儿梅毒征象，包括肝脏肿大、胎盘增大、羊水过多、腹水和大脑中动脉超声多普勒评估异常；治疗后，通常大脑中动脉超声异常、腹水和羊水过多首先减轻、减少或恢复正常，然后是胎盘增大，最后是肝脏肿大[15]。在173例随访到分娩结局的婴儿中，32例（18.5%）诊断为先天性梅毒。先天性梅毒在产前超声异常者中较超声正常者更常见（分别为39%和12%）。治疗前超声检查未见异常和发现异常的胎儿，出生后检查所见相似。在先天性梅毒患儿中，不论产前超声诊断结果如何，肝脏肿大最常见[15]。

三、治疗
　　1.治疗原则：应及早进行规范治疗。规范治疗的目的一方面是治疗孕妇，另一方面是为了预防或减少婴儿患先天性梅毒。妊娠早期治疗有可能避免胎儿感染，在妊娠中晚期治疗可使受感染胎儿在分娩前治愈。如孕妇梅毒血清学试验阳性，又不能排除梅毒时，尽管其曾接受抗梅毒治疗，但为保护胎儿，应再次行抗梅毒治疗。梅毒患者妊娠时，如已经接受正规治疗和随访，则无需再行治疗。如果对前次治疗和随访有疑问，或此次检查发现有梅毒活动征象，应再接受1个疗程的治疗[1-4]。
　　2012年共识没有沿用国内以往推荐的“发现梅毒即开始1个疗程正规抗梅毒治疗，妊娠晚期再予1个疗程抗梅毒治疗”的观点[1]，主要基于以下考虑：（1）原推荐没有明确的研究支持；（2）原推荐存在滥用抗生素问题，不符合抗生素应用原则；（3）在《中华妇产科学》（第2版）的“梅毒治疗”中已不采用这一建议，也有学者对常规在妊娠晚期抗梅毒治疗提出质疑[16]；（4）为最大限度预防先天性梅毒，在共识中强调治疗后严格随访，对有重复治疗指征者再次治疗。共识中列举了重复治疗的指征，指出“治疗后3个月，如非螺旋体抗体滴度上升，或未下降2个稀释度，应予重复治疗”。但对低非螺旋体抗体滴度者，如抗体滴度为1∶4及以下者，抗体滴度通常不能达到“下降2个稀释度”。对这部分患者，只要抗体滴度无上升，即无需重复治疗[1,16]。国内专家一直以来遵循中国疾病预防控制中心性病控制中心有关妊娠梅毒治疗的推荐[11,17-18]。最近发表的一些研究没有强调妊娠晚期应常规重复抗梅毒治疗[8-9,19-20]。《中华妇产科学》（第3版）遵循国际通行规范，也没有推荐妊娠晚期常规重复抗梅毒治疗[21]。现有证据表明，增加青霉素剂量不能增强疗效[3]。有必要研究妊娠晚期常规重复抗梅毒治疗与不常规重复治疗在预防先天性梅毒方面的效果差异。
　　2.治疗方案：Clement等[22]综述了梅毒治疗的进展，显示目前治疗梅毒仍首选注射青霉素。妊娠合并梅毒的治疗与非妊娠期梅毒治疗相似。一期梅毒、二期梅毒和病程不到1年的潜伏梅毒，应用苄星青霉素240万U肌内注射，1次/周，连用2周；或普鲁卡因青霉素80万U肌内注射，1次/d，连用10~14 d。病程超过1年或病程不清楚的潜伏梅毒、梅毒瘤树胶肿及心血管梅毒，用苄星青霉素240万U肌内注射，1次/周，连用3周（共720万U）；或普鲁卡因青霉素80万U肌内注射，1次/d，连用10~14 d。治疗神经梅毒应用水剂青霉素300万~400万U，静脉滴注，1次/4 h，连用10~14 d；之后继续应用苄星青霉素240万U肌内注射，1次/周，连用3周（共720万U）或普鲁卡因青霉素240万U肌内注射，1次/d，加丙磺舒500 mg口服，4次/d，两药合用，连用10~14 d[1-4]。
　　3.特殊问题：对青霉素过敏者，首先应探究其过敏史的可靠性，必要时重新做青霉素皮肤过敏试验。对青霉素过敏者，首选口服或静脉滴注青霉素脱敏后再用青霉素治疗[1-4]。从2 765项回顾性研究中选出13项符合标准的研究资料，共包括3 466 780例患者，分析发现，在其中2 028 982例应用苄星青霉素治疗的患者中，56例（0.002%）出现过敏反应，4例患者死亡，均死于严重过敏反应。3 465 322例非孕妇患者中，发生不良反应者6 377例（0.169%），在1 244例应用苄星青霉素的孕妇中，没有出现严重不良反应[23]。
　　脱敏无效时，可选用头孢菌素类抗生素或红霉素治疗，如头孢曲松500 mg肌内注射，1次/d，共10 d，或红霉素500 mg，4次/d口服，连续14 d。应注意头孢曲松可能和青霉素交叉过敏，有严重青霉素过敏史者不应选用头孢曲松，或应先进行青霉素脱敏。尚缺乏头孢菌素类抗生素经胎盘到胎儿的药代动力学资料及其预防先天性梅毒效果的文献。分娩后选择强力霉素治疗[1]。
　　吉-海反应（Jarisch-Herxheimer reaction）是抗梅毒治疗中，梅毒螺旋体被杀死后释放出大量异种蛋白和内毒素，导致机体产生的强烈变态反应，表现为发热、子宫收缩、胎动减少、胎心监护暂时性晚期胎心率减速等。孕妇与胎儿梅毒感染严重者治疗后吉-海反应、早产、死胎或死产发生率高。对妊娠晚期非螺旋体试验抗体高滴度（如RPR≥1∶32）患者治疗前口服强的松5 mg，4次/d，共4 d，可减轻吉-海反应；妊娠超过20周的早期梅毒患者，如有条件，应住院治疗观察[24]。
　　孕妇禁用四环素和强力霉素，且需要告知应用红霉素治疗不能预防先天性梅毒。许多孕妇治疗失败与再感染有关，性伴侣必须同时检查和治疗。所有妊娠合并梅毒的孕妇在治疗前应同时检查人类免疫缺陷病毒感染情况及其他性传播疾病。
　　4.产科处理：妊娠合并梅毒属高危妊娠，在妊娠期24~26周的超声检查时应注意胎儿先天性梅毒征象，包括胎儿肝脾肿大、胃肠道梗阻、腹水、胎儿水肿、胎儿生长受限及胎盘增大变厚等，超声检查发现胎儿明显受累常常提示预后不良，未发现胎儿异常者无需终止妊娠。分娩方式根据产科指征确定。在分娩前已接受规范抗梅毒治疗并对治疗反应良好者，排除胎儿感染后，可以进行母乳喂养[1]。

四、新生儿
　　根据妊娠合并梅毒孕妇分娩前是否诊断或有效治疗，新生儿可能出现4种情况，即确诊感染、可能感染、感染机会低和几乎不可能感染。对确诊感染和可能感染的新生儿按先天性梅毒治疗，对感染机会低和几乎不可能感染的新生儿可选择随访，或按体重单次注射苄星青霉素5万U/kg[4]。目前存在先天性梅毒的过度诊断，并由此引起过度治疗，不但造成资源浪费，还对产妇及其家庭造成巨大压力。我国学者随访了42例报告的先天性梅毒婴儿12个月，最后证明这些婴儿均未患先天性梅毒[25]。Bradley等[26]对328例婴儿进行了观察，其中87例因母亲诊断为梅毒、另外241例因婴儿血液检测怀疑梅毒。最终2组分别仅13%和19%的婴儿确诊为先天性梅毒，完成确诊的平均时间为101 d。共识根据妊娠期诊断、治疗及治疗的反应和新生儿检测结果，对妊娠合并梅毒孕妇的新生儿的处理作做了推荐，对不能确定为先天性梅毒的新生儿强调随访，必要时予苄星青霉素5万U/kg，单剂（最大剂量240万U）肌内注射治疗。医务人员需要不断更新知识，避免对妊娠合并梅毒孕妇所分娩新生儿过度诊断和过度治疗[1]。

五、随访
　　对166例患者进行研究，其中93例为早期梅毒，治疗时平均胎龄为（29.1±5）周。所有病例治疗后非螺旋体试验抗体滴度下降，63例患者至分娩时的抗体滴度降低4个稀释度。分娩时抗体滴度下降未达到4个稀释度者，主要见于年龄较大、妊娠晚期开始治疗、晚期梅毒或潜伏期不清的梅毒以及从治疗到分娩间隔短的患者，治疗后抗体滴度未获得理想下降，并非一定代表治疗失败[27]。妊娠合并梅毒治疗后，在分娩前应每个月检测非螺旋体抗体；抗体高滴度患者，治疗后3个月如抗体滴度上升或下降未达到2个稀释度，应予重复治疗。低抗体滴度（如VDRL≤1∶2或RPR≤1∶4）患者治疗后，抗体滴度下降常不明显，只要治疗后抗体滴度无上升，通常无需再次治疗，分娩后按非孕妇梅毒随访。对所有妊娠合并梅毒孕妇所分娩的新生儿应进行随访[1]。

参考文献略