ACOG临床指南:早孕期流产的药物管理

以下内容为ACOG第143号实践指南。

在过去的三十年里，药物流产在全世界范围内有了一定发展，目前在美国有一套流产的标准方案。药物流产一般来说用于怀孕63天以内（自末次月经第一天算起）主动要求终止妊娠的女性，但对于孕63天以上的女性也有效。根据美国CDC的数据，目前美国有64%的流产发生在孕63天以内，其中药物流产占所有流产的16.5%，25.2%的流产早于孕9周。米非司酮联合米索前列醇是美国和西欧最常用药物流产方式，但在世界的某些地方，米非司酮还是难以获得的。本综述内容涵盖早孕期药物流产的有效性、获益以及风险。

背景

目前用于药流的药物

米非司酮是炔诺酮的一种衍生物，与孕激素受体结合力高于孕酮但却不活化受体，因此起到抗孕的作用。用于妊娠妇女可以引起蜕膜坏死，宫颈软化和增加子宫收缩力及前列腺素敏感性。研究表明其引起子宫收缩的效力在用药后24-36小时逐步增强，此时，子宫肌层对外来前列腺素的敏感度增加5倍。不过最近也有研究显示在服用米非司酮后15分钟内阴道用米索前列醇即可发挥较高的功效。但是单用米索前列醇时效果明显减弱，可见主要作用还是来源于米非司酮，但这其中的原理尚未完全阐明。

米索前列醇是一种前列腺素E1类似物，其剂型为可以在室温下存放的片剂且价格便宜。美国FDA批准其口服用于预防长期服用抗炎药引起的胃溃疡，此外亦批准其用于与米非司酮联合的药物流产。但临床上也有很多药品说明外的用法，如与其他药品配伍进行流产、引产、治疗早期胚胎丢失，预防和治疗产后出血，以及宫腔镜术前的宫颈准备等。药代动力学的研究发现不同给药途径效力不同，如口含、舌下含服及阴道给药的效力要明显强于口服给药，但血药浓度越高副作用亦越高。

甲氨蝶呤联合米索前列醇曾在美国和加拿大用于药物流产，不过现在已被米非司酮取代。他莫西芬与米索前列醇联合的方案也在一些研究中用于早期流产，但随机研究显示其并不优于甲氨蝶呤联合米索前列醇或米索前列醇单药的方案。此外，中国有两项小型研究显示多日应用来曲唑后联合米索前列醇800 mg阴道上药也是一种有效的药流方案，不过需要进一步研究。

FDA批准的药物流产方案为先口服米非司酮600 mg，在服药后48小时左右口服米索前列醇400 mg。该标准方案还包括开始服药后应随访14天。随诊中，如果临床病史可以确认患者已流产，则需要进行盆腔检查以确认子宫复旧。如果病史和体格检查无法确认妊娠物已排出，则需要超声检查。如非必要无须采用负压吸引。这一方案的有效性在妊娠49天女性中为92%。妊娠时间越早则有效性越高，孕42天以前时有效率接近96-98%，孕43天至49天是为91-95%，而超过49天时则低于85%。如果口服米索前列醇后3-4小时流产没有发生，则再次增加剂量亦不会增加效果。

基于循证医学的方案出台是为了改善药物流产的花费、安全性、速度和副反应。有的方案中用低剂量米非司酮（200 mg）与用600 mg米非司酮效果相似，但花费较少。基于有效性和副反应的循证医学的方案比FDA批准的方案更显示出优越性。如阴道、口含或舌下含服米索前列醇比FDA批准方案更增加有效性，减少持续妊娠率并扩大可应用的孕周范围。改变米索前列醇用药途径后，米非司酮和米索前列醇给药的时间间隔就可以有一定弹性，方便患者根据自己的个人情况进行调整。此外，米非司酮和米索前列醇同时使用的方案可以允许孕63天以内的孕妇采用药物流产。米非司酮和阴道用米索前列醇间隔6-8小时与两者相隔24小时的效果相似，但副作用更小。口含或舌下含服米索前列醇的方案可以将米索前列醇提前至米非司酮后24小时服用。患者也可以安全和有效地在家里服用米索前列醇。

患者的咨询：药物流产和手术流产

医疗咨询首先应强调早孕妇女需要明确她是否要流产。如果她不确定则一定要等她想清楚后才能决定她将使用哪种流产方案。大多数寻求早孕流产的女性同时符合药物流产和手术流产的适应证。两种流产方案的利弊应该在咨询的早期就向患者介绍。即使那些对自己是否要做流产还不确定的女性，大多心里已经对选择哪种流产方式有所倾向。在比较两种方法的研究中包括两类人群，一种是患者自己有倾向的方案，另一种则是随机选择方案。总体来说，患者对自己选择的方案均满意，但当随机选择方案时，她们倾向于手术流产。

与手术流产相比，药物流产需要的时间更长，需要患者更多的参与，可能与更多的出血和子宫痉挛相关。进行药物流产时，很多患者是在家里排出妊娠物，但大多数患者不需要补充手术吸引。而早期手术流产一般只需要去一次诊室，花费更少的时间等待，且很少发生流产不全的情况。此外，手术流产中，患者不会看见妊娠物或血块。

副反应

大多数进行药物流产的女性会经历出血和子宫痉挛。与米非司酮相关的副反应包括恶心、呕吐、腹泻、头疼、头晕和体温调节障碍。各种副反应的发生率取决于应用的方案（特别是前列腺素类似物）、剂量以及前列腺素类似物的给药途径和孕周。米索前列醇阴道给药时胃肠道反应最小，而其他给药途径则类似，舌下含服时发生寒战的概率较高。

医疗咨询时应向患者强调药物流产时出血比月经量大（且可能同时有严重的痉挛痛），最好将此过程与自然流产相比较。为了向患者形象地解释什么叫出血量多，可以告知患者在连续两小时里每小时会湿透两个最大号的卫生巾。同时告知患者如果出现上述情况的出血，应该联系医疗机构。是否需要急诊处理取决于患者的自我感觉、血色素或红细胞压积，出血是否有减少的趋势以及患者距离急诊室的距离。总的来说，大量研究表明不到1%的患者因为大量出血需要急诊清宫。而且，在妊娠49天以内的患者出现大出血和需要输血的情况明显少于超过49天还采用药物流产的患者；这一风险的发生也因不同药流方案而不同。

疼痛的管理也十分重要。患者回家前应给予其应用非处方镇痛药的指导，且提供口服镇静药的处方以供患者不时之需。非甾体类抗炎药布洛芬是疼痛管理的一线药，且与药物流产的用药无配伍禁忌。一项随机研究显示在药流中使用布洛芬比对乙酰氨基酚更有效。非甾体类抗炎药抑制前列腺素的产生，但他们并不阻止前列腺素受体发挥作用，因此不会影响米索前列醇的药效。另有一项随机研究表明，用米索前列醇时多剂量预防性地服用布洛芬并不比需要时再服用的止疼效果更好。

手术清宫

药流后需要手术清宫的发生率主要取决于使用的药流方案，妊娠天数和很多其他因素。当妊娠天数在63天以内，用米非司酮200 mg加米索前列醇的方案时，多项研究显示少于5%的患者需要手术清宫。要决定是否需要清宫，首先应区别不全流产和正常的药物流产过程。当患者前来随访时，超声检查的唯一目的是要看妊娠囊是否还存在。在手术或妊娠物自然排出后，子宫内存在一些积血、血块和蜕膜是正常的，这些在超声上表现为高回声。仅有这些发现时无须处理，如果没有大量出血，只需要随诊观察即可。

对于药流后超声仍可看见无胎心或不再持续增长的宫内妊娠囊的处理，各方的指南意见莫衷一是。患者服药一周后仍有妊娠囊者，再次应用米索前列醇是安全的，但同时也可继续观察。也有研究表明，即便是服用米非司酮后两周仍有残留胎囊者，人为干预也是非必要的，因为最终胎囊还是可以自行排出。那些不愿意再等待的患者可以接受手术清宫。一般情况下，患者在等待延迟的胎囊排出时已经没有早孕反应或药物副反应了；她们会像等待月经到来时的出血和小腹痉挛一样等待最终的胎囊排出。医生应该将这一类患者与有症状的不全流产患者相鉴别，后者往往有持续而不规则的阴道出血。

在使用基于循证医学的药流方案时，孕63天以内的患者中只有不到1%者出现持续妊娠。总结两项随机研究中共有14例有胎心的持续性妊娠病例，当再次予米索前列醇800 mg阴道给药后，有5例（36%）排出妊娠物，另有4例（29%）随访时已无胎心搏动。如果再次给药后仍有胎心搏动，则应清宫。

临床参考与建议

哪些人适合米非司酮联合米索前列醇药物流产？

符合药流的妊娠天数且无禁忌证的患者均可以接受药流。双胎妊娠者所需的药物剂量与单胎相同。大多数的研究排除了血色素低于9.5g/L或10g/L的患者，因此贫血患者行药物流产的安全性未知。不过，药流的输血率（0.05%）要高于早孕手术流产（0.01%）。

其他的用药禁忌包括确诊或可疑异位妊娠，宫内节育器，近期长期系统的激素治疗，慢性肾上腺功能障碍，正在接受抗凝治疗以及米非司酮不耐受或过敏。大多数临床研究还排除了患有严重肝、肾或呼吸系统疾病者，未控制的高血压或心脑血管病患者。对米索前列醇或其他前列腺素过敏或不耐受者不能使用米索前列醇。哮喘不是禁忌证，因为米索前列醇只是弱支气管扩张剂。此外，不能很好随访或难以沟通交流的患者也不应使用药物流产。

药流前需要做哪些实验室检查？

首先要确认宫内怀孕。此外血色素、Rh血型也是要检查，如Rh（-）则应注射RhD免疫球蛋白。其他实验室检查则根据地方上的要求。

药物流产的妊娠天数上限是多少？

由于用药方案、剂量和给药途径不同，目前没有明确的药流妊娠天数的上线。所有的用药方案在妊娠42天以内的成功率都是最高的。超过孕49天时，基于循证医学的用药方案效果优于FDA批准的方案。米索前列醇口含或阴道给药的方案可以允许妊娠63天以内患者仍达到很好的有效率。

米非司酮联合米索前列醇的方案已经用在孕9周以上的药物流产中，这些方案一般要求阴道用米索前列醇和住院治疗。一篇已发表的包括1000例住院病例的综述中，阴道用米索前列醇可以使孕13周以内的患者药流成功率超过92%。孕11周以内的患者的持续性妊娠率低于1%。一项美国的多中心研究共纳入从妊娠57天至70天的629例患者，采用的方案为米非司酮联合口含米索前列醇门诊应用。孕57天至63天者的药流成功率为94%，孕64天至70天者的药流成功率约93%。两组的持续妊娠率都是3%。

药物流产中需要预防性应用抗生素吗？

药物流产后的宫腔感染并不常见，因此支持预防性应用抗生素的资料十分有限。一项包含65项非同质性研究的系统回顾（包括前瞻性、回顾性和随机研究）显示，药物流产后的感染发生率为0.9%。而且，在这些研究中，诊断感染的标准不一，因此可能导致了感染的过度诊断。

尽管有人担心严重、少见而致死性的梭状芽孢杆菌感染的发生，并没有实际证据证明这一感染与药物流产相关。研究发现，其实梭状芽孢杆菌与很多妇产科操作及手术有关，并且近来发现该菌属实际上是一种常见的盆腔感染致病菌。

药物流产会影响生育力以及未来的妊娠结局吗？

一项包括93例接受甲氨蝶呤联合米索前列醇药流的患者随访一年的数据显示，尽管患者没有积极地尝试妊娠，其中25%的患者再次妊娠。与之相对照的是一项关于手术流产后一年的患者的妊娠率为13%。

中国的一项对照研究共纳入14000例初产妇，该研究比较了有药物流产史、手术流产史或从未流产的产妇的妊娠结局。结果显示有米非司酮流产史的女性的早产率低于从未妊娠者，而低出生体重儿发生率以及妊娠时长在两组中相当。在药物流产和手术流产两组间，早产率和平均新生儿体重均没有差异。

药物流产后采用避孕措施的推荐时间？

几乎所有的避孕措施均可在药流后立即使用。口服避孕药、皮贴、避孕环、醋酸甲羟孕酮存储剂以及皮下埋植均可在应用米索前列醇的当天使用。不过，采用醋酸甲羟孕酮和皮下埋植的方法时需要复诊以启动药物释放。目前还有研究在探索能否在服米非司酮当天应用避孕措施且不减弱药流的效果。

有两项随机试验研究了药流术后最佳的放置IUD的时间。一项随机试验比较了药流后一周和4-6周放置铜质IUD，更多的患者在早期上环组真正成功地放了IUD（97% vs 76%，P<0.001)< span="">。另一项随机研究比较服米非司酮后5-9天与3-4周放置铜质IUD或左炔诺孕酮IUD的情况，延迟放置组的患者真正返回诊室放置IUD者较少（1.5% vs 11%, P = 0.03）。两项研究的组间IUD脱落率均无显著性差异，不过延迟放置组的为7-11%，比手术流产后立即放置IUD组略高。

小结

以下推荐基于A级证据：

· 从有效性与副反应考虑，基于循证医学的方案比FDA批准的方案更好。阴道给药、口含和舌下含服米索前列醇的方案增加有效性，降低持续妊娠率且拓宽可以使用药流的妊娠天数。

· 应用200 mg米非司酮的有效性与600 mg方案相似，且花费更低。

· 患者可以在家服用米索前列醇，这已被证实是安全而有效的。

· 服用米非司酮和米索前列醇后的随诊十分重要，尽管不需要患者住院观察。

· 米索前列醇单药的流产方案效果比米非司酮联合米索前列醇方案差很多。

以下推荐基于B级证据：

· 因为流产药物有明确的致畸作用，故如果药流后出现持续性妊娠是很严重的问题，因此在患者进行药流之前一定要告知如果出现这种情况需要补充手术清宫。

· 药物流产前一定要通过临床评估或超声检查明确孕周。

· 布洛芬一类的非甾体抗炎药与流产用药无配伍禁忌，因此这类药可以作为疼痛管理的一线药物。

· 口含米索前列醇可能比阴道给药降低严重感染的风险。

· 通过远程医疗的方法可以安全和有效地提供药物流产，且提高患者满意度；此外，这种模式可以在缺少医务工作者的地区改善早孕流产的结局。

以下推荐基于C级证据：

· 进行药物流产的患者可能需要急诊手术干预。

· 提供药物流产的临床工作者要么自己可以进行手术流产，要么可以联系到另一个可以进行手术流产操作的临床工作者。

· 目前没有强有力的资料支持药物流产前的预防性抗生素应用。

· 在美国，药流前Rh血型检测是标准流程，如果有指征应立即注射抗D免疫球蛋白。