近年来妊娠期甲状腺疾病越来越受到围产医学界和内分泌学界的重视,对于甲状腺疾病与妊娠相互影响的认识也在不断增强。继2007年美国内分泌学会制定的《妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》之后,2011年10月美国甲状腺学会(AmericanThyroid Association,ATA)颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊断与治疗指南》^。该指南由来自全球的内分泌及产科专家共同制定,采用问答的方式提出了84个问题,结合相关领域的317篇文献展开讨论,根据临床证据强度分级,给出了76个临床推荐。该指南内容涵盖了临床可能遇到的与甲状腺疾病有关的绝大多数问题,共分9个部分:(1)妊娠期甲状腺功能检测;(2)妊娠期甲状腺功能减退(简称甲减);(3)妊娠期甲状腺毒症;(4)碘营养的临床指南;(5)甲状腺抗体与自然流产或早产;(6)甲状腺结节与甲状腺癌;(7)产后甲状腺炎;(8)妊娠期甲状腺疾病筛查;(9)未来研究方向。
中华医学会内分泌学会和中华医学会围产医学分会以ATA的指南为蓝本,遵循“立足国情,循证为本,求新求实,资源共享”的原则,共同合作制定了我国的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》,并分别刊登在《中华内分泌代谢杂志}2012年第5期和《中华围产医学杂志》2012年第7期心。3j。国内的指南与ATA的指南相比,将第2部分甲减的内容分为3个部分分别叙述,即临床甲减、亚临床甲减和先天性甲减,其中先天性甲减部分是新增的内容。另外,国内指南将低甲状腺素血症单独作为一个部分叙述。为方便围产医学工作者阅读和理解ATA的指南,现将相关内容简要摘编归纳如下。
一、妊娠期常用的甲状腺功能检测指标
1.促甲状腺素(thyroid stimulating hormone,TSH):TSH是评估甲状腺功能最主要的指标,但在妊娠期的水平并不恒定。由于人绒毛膜促性腺激素的影响,TSH水平在妊娠早期最低,妊娠中、晚期逐渐升高,但始终低于非妊娠妇女。因此应针对碘充足妊娠妇女制定妊娠期特异的TSH参考范围。如果不能获得妊娠期特异的TSH参考范围,可以采用以下标准:妊娠早期0.1~2.5 mlU/L,妊娠中期0.2~3.0 mIU/L,妊娠晚期0.3~3.0 mlU/L。
2.游离甲状腺素(free thyroxine,FTd):FT4仅占血清总甲状腺素(total thyroxine,TT。)的0.03%,而妊娠期高甲状腺素结合球蛋白(thyroxine binding globulin,TBG)、高非酯化脂肪酸和低白蛋白的特点会进一步影响FT。的检测。不同的检测方法,FT。参考范围变异很大,而且还受碘营养状况的影响,因此,需建立方法特异且妊娠期特定的FT。参考范围。评价妊娠期FT。水平的最好方法是固相萃取一液相色谱质谱法,但目前的试剂很难提供人群特异的参考范围。
二、临床甲减
1.诊断标准:TSH>2.5 mIU/L(或妊娠期特异的参考范围),且FT。下降;或TSH≥10 mIu/L,无论FT。水平如何。
2.治疗与否:大量回顾性及病例对照研究证实了临床甲减对母儿有不利影响。虽缺乏左旋甲状腺素(1evo—thyroxine,I.-T。)干预的前瞻性随机研究,但迄今的有效数据仍证实了妊娠期治疗临床甲减的益处,因此需要治疗。
3.治疗方法及注意事项:推荐口服L—T。。强烈建议不使用其他甲状腺制剂如三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T。)或干甲状腺片。临床研究已证实,妊娠4~6周时T.(或外源L—T。)需要量即开始增加,之后逐渐增加至妊娠16~20周,维持平台期直到分娩。建议接受L—T。治疗的甲减患者一旦确定妊娠,L—T4剂量需增加25%~30%,并按需随时调整剂量,目标是整个妊娠期将TSH维持在妊娠期特异参考值的正常范围内。治疗期间,每4周检测一次甲状腺功能。为维持妊娠期正常的TSH水平,治疗所需的L—T。剂量存在较大个体变异,有些患者只需要增加10%~20%的剂量,而另一些患者则可能需要增加80%。母亲甲减的病因、妊娠前TSH水平等都会影响个体需要量,临床医生在患者妊娠后需评价这些因素。因此,建议所有计划妊娠的甲减女性妊娠前将甲状腺功能控制在理想状态,TSH应<2.5 mIU/L,以减少妊娠早期TSH升高的风险。妊娠期新诊断的临床甲减患者需立即开始L—T。治疗,及时调整剂量,尽快使甲状腺功能达标。产后L—T。剂量应降至妊娠前水平,产后6周重新评价甲状腺功能。
三、亚临床甲减(subclinical hypothyroidism,SCH)
1.诊断标准:TSH在2.5~10 mIU/L之间,FT。水平正常。国内指南中TSH的标准为高于妊娠期特异参考值的上限,同时FT。水平正常。
2.治疗与否:大量资料证实妊娠期SCH会增加妊娠不良结局的风险,而应用L—T。治疗可减少这种风险且药物本身没有副作用。对于甲状腺过氧化酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)阴性的妊娠期SCH患者是否必须用L—T。治疗,目前尚无随机对照临床试验的证据,因此指南不推荐或反对给予治疗。但对于TPOAb阳性的SCH患者应给予治疗。
3.治疗方法及注意事项:可参考临床甲减。治疗的起始剂量大于非妊娠患者。
四、妊娠期单纯性T。血症
1.诊断标准:TSH水平正常,FT.水平低于参考范围第5或10个百分位数值。
2.治疗与否:妊娠期单纯性T。血症是否会导致妊娠不良结局一直存在争议,至今尚无随机干预性研究证明L—T。治疗的益处,目前不建议对此类患者进行治疗。
五、甲状腺功能亢进(hyperthyroidism,简称甲亢)
1.诊断:由于人绒毛膜促性腺激素的促甲状腺激素作用影响,妊娠早期TSH水平会生理性下降,妊娠7~11周降至最低。正常孕妇妊娠期TSH可低至0.03 mIU/I。,妊娠早期正常上限为2.5 mIU/L,妊娠中、晚期上限为3.0 m1U/L。任何异常的TSH均需结合FT。进行判断,TSH受抑制或检测不到且FT。升高需考虑临床甲亢的可能,最常见的原因是Graves病。但需与妊娠一过性甲状腺毒症进行鉴别,两者的高代谢症候群等临床表现类似。如妊娠前无甲状腺病史、无甲状腺弥漫肿大及内分泌性突眼等,则支持妊娠一过性甲状腺毒症,反之则支持妊娠期Graves病。因Graves病促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)检测通常为阳性,故检测TRAb也有助于进一步鉴别。
2.治疗方法及注意事项:(1)妊娠前:恢复正常的甲状腺功能状态是甲亢患者受孕的理想时期。所有患有或曾经患有甲亢的女性均必须在妊娠前进行咨询,必要时可接受甲状腺切除(1 31 I或手术)或药物治疗。(2)妊娠期甲亢主要应用抗甲状腺药物(antithyroid drug,ATD),抑制甲状腺激素合成。如果患者选择ATD,则需向患者说明以下几点:①使用丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)及甲巯咪唑(methimazole,MMI)的风险。②由于MMI有致畸作用,妊娠早期建议应用PTU。③妊娠中、晚期,需停用PTU,优先选择MMI,以减少肝损害的风险。因MMI、PTU及卡比马唑均可透过胎盘,为减少对胎儿的影响,应使用最小剂量的ATD,将FT。维持在正常上限即可。开始每2~4周监测1次FT。及TSH,甲状腺功能达标后每4--6周监测1次FT。及TSH。如果缺乏妊娠期特异的FT。范围,则推荐使用非妊娠患者的正常参考范围。应避免过度治疗,以免出现胎儿甲状腺肿大或甲状腺功能减退。不建议将TT。作为评价指标。④妊娠早期Graves病症状可能加重,而妊娠中、晚期Graves病会逐渐缓解,ATD剂量需下调,妊娠晚期20%~30%的患者可能需停药。但对于TRAb水平特别高的患者,不建议停ATD。一般产后甲亢症状常会加重。⑤妊娠期及哺乳期禁忌应用”1 I治疗,如需要手术,妊娠中期为最佳时机。
3.胎儿监护:TRAb水平升高、未控制的甲亢等均会影响胎儿健康。如超声检查发现胎儿心动过速(>170次/min,持续10 min以上)、胎儿生长受限、胎儿甲状腺肿(胎儿甲状腺异常最早出现的超声征象)、骨成熟提前、充血性心力衰竭及胎儿水肿等情况时应考虑胎儿甲亢的可能。大多数胎儿甲亢的诊断是建立在母亲有甲亢病史、TRAb水平及胎儿超声检查的基础上,而患者需要专业的医疗团队共同诊治,包括产科专家、新生儿科专家、麻醉科专家等。如母亲TRAb阳性且接受ATD治疗,超声提示胎儿甲状腺肿,为明确胎儿甲状腺功能状态,可考虑脐静脉血检测,单纯TRAb阳性不是脐静脉穿刺指征。
4.哺乳期:应用中等剂量的ATD是安全的(PTU<300 mg/d,MMI 20~30 mg/d),对后代生长发育及智商无不良影响。
六、妊娠期碘营养
1.妊娠期不应进行吸碘率测定或甲状腺扫描。
2.妊娠期及哺乳期碘代谢:由于妊娠期甲状腺激素合成增加、肾脏碘排出增加及胎儿发育的碘需要等因素,妊娠期碘需要量高于非妊娠期。妊娠前及妊娠期碘摄人充足的妇女甲状腺内碘储备足够,可较好地适应妊娠期碘需要量的增加,而机体的总碘水平维持稳定。轻度到中度缺碘女性,机体碘储备也会随妊娠进展而逐渐减少,因此妊娠期摄碘量需增加。碘可经乳汁分泌,哺乳期碘摄入亦需增加。
3.碘营养状态评价指标:最常用来评价人群中碘营养状态的指标是即刻尿碘水平。
4.推荐补碘量:妊娠前为150肚g/d,妊娠期为220肛g/d,哺乳期290扯g/d。世界卫生组织建议妊娠期及哺乳期摄碘250>g/d。
5.补碘方法:食盐加碘仍是改善碘缺乏的主要方法。海产品含碘丰富,蛋、肉及禽类亦含有不同程度的碘。
6.碘过量:美国医学会定义的可耐受碘摄人上限(包括孕妇)为1100/,g/d。世界卫生组织建议妊娠妇女碘摄人:>500#g/d为碘过量,但证据有限。有些药物可能会导致过量碘摄人,使用时应注意。如抗心律失常药物胺碘酮每片200 mg,含碘75 mg;每升碘化造影剂含碘量高达380 mg;含碘防腐剂、平喘药、祛痰药及一些食物添加剂也含大量碘。
七、甲状腺抗体
1.与流产的关系:一项前瞻的观察性研究显示,甲状腺抗体(TPOAb及TgAb)阳性将使流产的风险增加2倍。荟萃分析研究亦支持此结果。多项研究提示甲状腺抗体阳性与反复自发流产(连续自发流产2次或以上)有关,但也有些研究不支持上述研究结果。反复自发流产原因众多且复杂,内分泌功能异常者只占其中的15%~20%。
2.筛查与否:尚无充分的证据支持或反对在妊娠早期对所有孕妇进行TPOAb筛查。对于甲状腺功能正常、抗体阳性或甲状腺功能正常且TPOAb阳性并采取助孕技术妊娠的孕妇,亦无充分证据支持或反对其应用I.一T。治疗。甲状腺抗体阳性但甲状腺功能正常的孕妇,是否可在妊娠早期应用I.一T。预防早产,也尚无充分证据支持或反对。
八、产后甲状腺炎(postplartum thyroiditis。PPT)
1.定义:PPT指妊娠期甲状腺功能正常的患者在产后1年内发生的甲状腺功能异常。
2.临床表现:典型的PPT患者先表现为甲状腺毒症,然后为甲减,产后1年内甲状腺功能恢复正常。但临床只有25%的患者有典型表现,32%仅表现甲状腺毒症,43%仅表现甲减。PPT甲状腺毒症期通常发生于产后2~6个月,所有的患者均可自发缓解。甲减期发生于产后3~12个月,10%~20%发生永久性甲减。由于甲状腺激素仅轻度升高,大多数患者甲状腺毒症期症状不典型。甲减期症状常较典型。产后抑郁的患者应检测TSH、FT。及TPOAb,及早发现PPT。
3.治疗:甲状腺毒症期症状明显的PPT患者可应用G受体阻滞剂,可选择最小剂量的普萘洛尔缓解症状,治疗常需几个月时间,此期间不推荐应用抗甲状腺药物。甲状腺毒症期缓解后,每2个月或出现症状时检测1次TSH,直到产后1年,以了解病情进展,尽早明确是否进人甲减期。有甲减症状的PPT患者应在4~8周内复查TSH,如症状严重或计划妊娠,可开始L—T。治疗。症状不典型的患者4~8周内复查TSH。PPT甲减期但计划妊娠的患者应给予L—T。治疗。PPT患者在开始L—T。治疗时,应注意评价将来是否有停药可能。开始治疗后6~12个月可开始减量。但如积极计划妊娠、已经妊娠或哺乳,则应避免减量。有PPT病史的患者应每年检测TSH以评价是否发展为永久性甲减。TPOAb阳性但甲状腺功能正常的患者,即使采用L—T。或碘剂治疗,也无法预防PPT发生,故不建议妊娠期应用。
九、妊娠期甲状腺功能筛查
研究显示在所有接受筛查的孕妇中,0.3%~0.5Vo为临床甲减,2.0%~2.5%为亚临床甲减,且随年龄增加患病率增加,碘缺乏地区患病率更高。妊娠期甲亢的发生率为0.1%~0.4%。目前无充分证据支持或反对妊娠早期普遍筛查TSH。由于尚无研究证实治疗母亲低T。血症的益处,妊娠期也不建议普遍筛查FT。。但对于有甲状腺功能异常病史的患者应在初次产检时检测甲状腺功能。
妊娠期应对下列高危人群进行TSH检测:
1.有甲状腺功能异常病史和/或甲状腺手术史(甲状腺一叶切除术后甲减患病率达33V00)。
2.有甲状腺疾病家族史。
3.患甲状腺肿。
4.甲状腺抗体阳性。
5.临床有甲减症状或体征。
6.1型糖尿病患者(妊娠期甲减患病率达16%)。
7.既往流产或早产史。
8.自身免疫性疾病的患者,包括白癜风、。肾上腺功能不全、甲状旁腺功能低下、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化、系统性红斑狼疮及干燥综合征。
9.不孕不育史。
10.头部或颈部放射线照射史的女性(8年后67%发生甲减)。
11.肥胖女性(体重指数≥40者甲减发生风险增加)。
12.≥30岁的女性。甲减患病率随年龄增加而增加。TSH升高(>5 mIU/L的比例从18~24岁的4%提高到35~44岁的7%)。
13.服用胺碘酮治疗心律失常的患者(14%~18%发生临床甲亢或甲减)。
14.接受锂制剂的患者(6%~52%发生甲减)。
15.6周内曾暴露于含碘造影剂的患者(碘诱发的甲状腺功能异常高达20%)。
参考文献
[1]The American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum,Stagnaro—green A,Abalovick M,Alexander E,et a1.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum.Thyroid,2011,21:108卜1126.
[2] 中华医学会内分泌学会,中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华内分泌代谢杂志,2012,28:354 371.
[3] 中华医学会内分泌学会,中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华围产医学杂志,2012,15:385—403.
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