妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识

一、概述

1. 巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）特性：属疱疹病毒科，其结构与其他疱疹病毒相似，内有双股 DNA，由核衣壳蛋白包裹，外层为含有糖蛋白的脂双层膜。CMV 主要在成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞内复制，几乎存在于人体各种器官和组织，并可经尿液、唾液、血液、痰液、精液、乳汁、宫颈分泌物和大便排出。

2. CMV 的传播：CMV 感染者和潜伏感染者是传染源。主要通过密切接触（包括性接触）、消化道传播和母胎垂直传播。CMV IgG 阴性人群是易感者，目前我国育龄妇女易感者占 5%~10% [1-2] 。CMV 感染无季节性，但与人种、社会经济发展程度、卫生状况等密切相关[3] 。

3. 成人 CMV 感染特点：CMV 感染潜伏期为28~60 d（平均 40 d），原发感染后 2~3 周可检测到病毒血症，多数人可产生抗体，但不能完全清除病毒，会发展为长期带毒或潜伏感染，免疫功能正常，通常无临床表现。机体免疫功能低下如器官移植、长期使用免疫抑制剂、合并人免疫缺陷病毒感染及妊娠等时，体内病毒复制可再度活跃，即再激活；也可再次感染外源病毒，即再感染。

二、妊娠期 CMV 的感染状况

不同国家 CMV 感染率差异较大。欧美发达国家孕妇 CMV IgG 阳性率 40%~83%，新生儿出生时感染率 0.5%~1.3% [3] 。我国北京地区正常孕妇CMV IgG 阳性率 89.1%~94.9%，CMV IgM 阳性率0.7%~1.7% [1-2] 。通过巢式聚合酶链反应法检测北京地区新生儿脐血 CMV DNA，并进一步检测新生儿尿液确定，先天性感染率为 0.23%；2010 年至 2012年江苏常州地区新生儿先天性感染率为 1.59%，其中 82% 为无症状感染，但未对感染婴儿进行随访[4] 。2007 年至 2014 年南京及周边地区因胎儿严重畸形而终止妊娠的 436 例中，仅 1.6% 确诊 CMV 感染[5] 。

妊娠期 CMV 活动性感染分为以下 3 种类型：

标准·指南·方案妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识中华医学会围产医学分会 中华医学会妇产科分会产科学组 《中华围产医学杂志》编辑委员会原发感染、再激活和再感染。原发感染为孕前不久或孕期初次感染 CMV，感染前孕妇体内不存在CMV IgG。再激活和再感染是指潜伏在体内的病原体被重新激活，或再次感染外源病毒。只有 CMVIgG 阴性者才可能发生原发感染，IgG 阳性者只可能发生再激活或再感染。

三、CMV 感染对子代的影响

CMV通过胎盘、母体分泌物及乳汁传播给子代。孕期 CMV 经胎盘垂直传播感染胎儿，称先天性感染或宫内感染，是胎儿最常见的病毒感染之一。胎儿感染后可表现为无症状、轻微或严重后遗症，甚至死亡。新生儿生后通过接触母体分泌物或母乳喂养感染CMV常无症状，数月后转为潜伏感染状态[6] 。早产儿更易通过母乳感染 CMV。孕期 CMV 感染对子代的影响与母体感染类型有关，原发感染引起的胎儿感染病情较再激活或再感染者的病情重。

1. 原发感染：孕期原发感染孕妇的胎儿先天性感染的发生率为 30%~50%，且感染的严重程度差异大[3] 。其中 10%~15% 受累胎儿可出现后遗症。原发感染者随孕龄增长，胎儿先天性感染发生的可能性增加，在孕早、中、晚期宫内传播发生率分别为 30%、34%~38% 和 40%~72%，但孕中晚期感染后致畸风险明显降低，孕早期发生严重的胎儿先天性感染的可能性大[7] 。孕前 3~8 周 CMV 原发感染的宫内传播的发生率为 8.3% [8] 。

CMV 宫内感染的胎儿超声检查可见肠管回声增强、侧脑室增宽，颅内出现钙化灶，也可表现为胎儿生长受限、肝脏钙化点、小头畸形和胎儿室管膜下囊肿等[9-10] 。对孕期原发感染母亲的子代平均随访 4.6 年发现，25% 可出现感觉神经性耳聋、智商＜ 70、脉络膜视网膜炎、癫痫甚至死亡等[11] 。

2. 再激活和再感染：美国孕期 CMV 再激活和再感染的发病率约高达 13.5% [7,12] ；而北京和江苏地区为 0.7%~2.1% [1-2,4] ，但缺乏全国性的统计资料。CMV IgG 阳性的妇女，其中 0.2%~2% 孕期可能因再激活和再感染引起宫内感染，但胎儿出 现严重后遗症少见。孕期再感染 CMV 孕妇的子代中，不足 1%出生时出现相应症状，约8%在2岁时可出现后遗症，如耳聋、脉络膜视网膜炎、轻微的神经系统后遗症（如小头畸形），14% 在 5 岁时出现上述后遗症，无子代在随访期死亡[13-14] 。

3. 母体感染 CMV 后对胎儿的影响程度：母体CMV 感染后的胎儿受累程度并不相同，胎儿可以不受感染，或受感染的胎儿没有症状，或胎儿感染后出现不同的病理表现。同时，准确诊断母体感染也不能预测是否会发生胎儿先天性感染，而是需要进行产前诊断。母体 CMV 感染的多胎妊娠中胎儿结局的不同，提示相同的母体环境但胎儿受累程度存在个体差异[15] 。

四、孕前及孕期是否需要进行 CMV 筛查

1. 孕前筛查：建议有条件的育龄妇女进行孕前筛查 IgG 和 IgM，以明确孕前免疫状态，有助于区分孕期感染类型。对于孕前活动性感染的妇女，可暂不受孕；间隔 6 个月后可受孕。CMV IgG 抗体筛查阴性的妇女，可引起重视并采取一定的保护措施。

2. 孕期筛查：不建议对孕妇常规进行 CMV 筛查有以下原因。（1）我国目前育龄妇女 CMV IgG阳性率＞ 90%，孕期原发感染少见。已有的胎儿畸形研究中，因 CMV 感染所致罕见，缺乏全面筛查的卫生经济效益分析。（2）我国各地区 CMV IgG和 IgM 检测方法不一致。对于定性检查，检测可靠性尚需进一步提高。（3）CMV IgG 和 IgM 均阳性，抗体亲合力处于高低亲合力之间时，有时也难以确定是原发感染还是再激活或再感染，况且许多机构不能检查亲合力。（4）即使确定宫内感染，在缺乏胎儿影像学检测异常表现的情况下，也难以确定进一步的临床处理。（5）筛查孕妇 CMV IgM 有局限性，可能与其他病毒有交叉反应，感染后长时间持续低水平阳性，需动态检测 IgG 变化。

五、孕期哪些情况需进行 CMV 筛查及其如何筛查

1. 具有以下情况的高危孕妇[3]需进行 CMV 筛查：（1）胎儿超声检查提示以下异常：胎儿生长受限、脑钙化、小头畸形、室管膜囊肿、脑室增宽、肠管强回声、肝大或钙化、腹水、心包积液，肾脏强回声、胎盘增厚或钙化、胎儿水肿等；（2）孕前曾进行病毒筛查，明确CMV IgG阴性者，孕20周前需要复查。

2. 筛 查 方 法： 同 时 检 测 外 周 血 CMV IgG 和IgM 抗体。因只检测 IgM 时易出现假阳性，特别是低滴度阳性者，故不能只检测 CMV IgM，且有条件地区应尽可能采用定量检测方法。必要时，间隔3~4 周后复查，以动态监测 CMV IgG。不能确定感染类型者，应行 CMV IgG 抗体亲合力检查。

六、如何确定母体 CMV 感染类型

1.CMV IgG 和 IgM 抗体：根据抗体检查结果，可进行初步诊断。CMV IgM 阴性、IgG 阳性，提示潜伏感染；CMV IgM 和 IgG 均阳性，提示活动性感染；CMV IgM 阳性，但 IgG 阴性，可能是感染早期或者 IgM 假阳性，需间隔 1~2 周后复查。如果仍然为 IgM 阳性、但 IgG 阴性，说明 IgM 为假阳性；如果 IgG 转为阳性，不管 IgM 是阳性还是阴性，说明为原发感染，而且为感染早期。需要指出的是CMV 抗体定性检查的准确性存在一定误差，临床诊断时应尽可能定量检测 CMV 抗体，必要时检测IgG 亲合力。

有条件的医院应定量检测抗体滴度。同时检测间隔 3~4 周留取的前后 2 份母体血液样本的 CMVIgG 滴度，是诊断原发感染的关键。CMV IgG 由阴性转为阳性，或者从低水平明显升高至 4 倍以上（如滴度从 1 ∶ 4 升至 1 ∶ 16），是诊断原发感染的证据[7] 。

对孕期CMV IgM和IgG均阳性的活动性感染，需要鉴别是原发感染还是再激活或再感染。如果有孕前筛查结果，则有助于诊断。孕前 CMV IgG 阳性，孕期的活动性感染即为再激活或再感染；如果孕前6 个月内 CMV IgG 阴性，孕期的活动性感染为原发感染。如果孕前未筛查，通过检测 CMV IgG 亲合力指数（avidity index，AI），有助于鉴别诊断[16] 。

2. IgG 抗体亲合力：是指所有特异性 IgG 抗体与抗原总的结合能力，即抗体与抗原结合的牢固程度。AI 是指抗体与抗原结合力的相对值。原发感染时，产生的抗体与抗原的结合不够牢固，为低 AI；随着时间的推移，抗体与抗原的结合力增加，故既往感染、病毒再激活或再感染时，抗体与抗原结合牢固，抗体亲合力随之增高，为高 AI。因此，低AI（≤ 30%）提示感染发生在 3~4 个月之内，提示原发感染；高 AI （＞ 50%）提示感染发生 6 个月以上，多数为再激活或再感染；如果 AI 为 30%~50%，需随访[17] 。只有 CMV IgM 和 IgG 均为阳性时，才需要检测 CMV IgG 的 AI。

3. 母体外周血 CMV DNA 检测的意义：孕妇外周血 CMV DNA 阳性是 CMV 感染的直接指标。用荧光定量 PCR 方法检测 CMV DNA，阳性时可诊断活动性 CMV 感染，但不能区分感染类型，但因外周血 CMV DNA 阳性率低，故通常不建议通过检测外周血 CMV DNA 诊断母体活动性感染。

七、如何诊断胎儿 CMV 宫内感染

胎儿超声检查出现前述表现，且母体抗体检测结果提示活动性感染，特别是怀疑母体原发感染时，必须确定胎儿是否感染。CMV 宫内感染具体筛查和诊断流程见图 1。

1. 宫内感染的诊断方法：常用羊水穿刺抽取羊水 2~3 ml，常规离心后取沉淀（包括羊水中的细胞）用荧光定量 PCR 检测 CMV DNA，敏感性高，特异性为 97%~100%。由于 CMV 在胎儿肾小管上皮复制最活跃，且随胎尿排入羊水，故羊水中病毒载量最高。需要注意的是，因胎儿感染后病毒复制并排到羊水的时间需要 6~7 周，故羊水穿刺的最佳时机为孕≥ 21 周或明确母体感染后≥ 6~7 周[18] ；而羊水穿刺的孕周＜ 21 周，因胎儿经肾脏排出的病毒量少，容易出现假阴性。

2. 羊 水 CMV DNA 结 果 判 定： 若 羊 水 CMVDNA 阴性基本可以排除宫内感染，或感染后不发病或症状极轻[19] 。羊水病毒载量的高低是否与胎儿感染严重程度相关，目前尚存在争议。因此，应该告知孕妇，羊水穿刺只能基本明确胎儿有无感染，而无法确定感染的严重程度。

3. 脐血 CMV DNA 的检测：阳性率明显低于羊水，且脐血穿刺的技术要求高、易出现并发症，故不建议通过脐血穿刺诊断 CMV 宫内感染[20] 。

八、如何管理母胎 CMV 感染

1. 孕期监测：确定孕妇活动性 CMV 感染后，应转至具有进一步侵入性产前诊断能力的医院诊治。如果存在宫内感染，且影像学检查确定胎儿存在结构异常，应告知孕妇及家属，胎儿畸形或其他病变的发生风险，同时与孕妇及家属讨论是否继续妊娠。即使未发现胎儿结构异常，仍需告知孕妇及家属，少数胎儿可能有感觉神经性耳聋、视网膜病变或潜在智力发育受损等发生风险。监测超声以评估胎儿解剖结构（如脑室）及生长发育情况，必要时进行胎儿 MRI 检查。

2. 抗病毒治疗：对于明确为孕期活动性 CMV感染者，因抗病毒治疗对预防或减轻宫内感染均无效，故通常不建议使用[7] 。抗病毒药物仅对获得性免疫缺陷综合征或器官移植后的孕妇使用，目的不是防治宫内感染，而是为了减轻 CMV 对孕妇的损害，保护孕妇自身。

九、如何预防孕期 CMV 感染

1. CMV 感染高危人群：CMV IgG 阴性者、家中有幼儿的孕妇、幼儿教师等。

2. 主要预防策略：目前尚无有效疫苗。CMVIgG 阴性者应减少与病毒接触的机会。我国的原发感染多数发生在婴幼儿[21] ，其唾液和尿液含有大量病毒，孕期避免或减少与婴幼儿接触，注意个人卫生、经常洗手或手消毒，可避免孕期原发感染或再感染。孕期合理休息、营养、放松心情，有利于维持正常的免疫力，可减少再激活[22] 。

本共识执笔：王谢桐（山东大学附属省立医院、山东省妇幼保健院），周乙华（南京大学医学院附属鼓楼医院）参与讨论和制定的专家名单（按姓氏拼音排序）：陈敦金（广州医科大学附属第三医院）；陈叙（天津市中心妇产科医院）；段涛（同济大学附属上海市第一妇婴保健院）；胡娅莉（南京大学医学院附属鼓楼医院）；李笑天（复旦大学附属妇产科医院）；刘兴会（四川大学华西第二医院）；

图 1 　母体不同感染类型宫内感染发生率及诊断流程

马玉燕（山东大学齐鲁医院）；漆洪波（重庆医科大学第一附属医院）；孙敬霞（哈尔滨医科大学附属第一医院）；王谢桐（山东大学附属省立医院、山东省妇幼保健院）；杨慧霞（北京大学第一医院）；应豪（同济大学附属上海市第一妇婴保健院）；张建平（中山大学孙逸仙纪念医院）；周乙华（南京大学医学院附属鼓楼医院）

参 考 文 献

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（收稿日期：2016-10-12）

（本文编辑：高雪莲　夏乐）