“全胚冷冻”时代真的要来了吗？

　　试管婴儿技术中的胚胎冷冻策略，目前受到越来越多的关注。为此我国第一个关于全胚冷冻周期的多中心随机临床对照研究（RCT），对1508例多囊卵巢综合征患者历时2年的研究，证实了取卵周期的全胚冷冻-择期复苏移植，可以明显改善临床结局，提高活产率，减少并发症，结果发表在新英格兰医学杂志上。但是研究也引发了进一步对普通人群全胚冷冻观点和安全性的深入讨论。

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??全胚冷冻-移植的现代观点

　　辅助生殖技术（ART）的日趋成熟和普及，促使人们渐渐将关注的重点放在其安全性及子代健康方面，尤其是如何增加健康足月儿的出生率，降低ART治疗引起的并发症，以及治疗后的母婴相关并发症与远期影响。

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　　研究普遍表明，相比自然妊娠，ART助孕后的母婴并发症风险在排除多胎妊娠的影响后仍有增加，如流产、异位妊娠、早产、低出生体重儿、出生缺陷、妊娠期糖尿病和先兆子痫等的发生率升高。导致这些不良结局增加的原因目前尚不清楚，可能涉及不孕症本身潜在的父母方因素，还有ART技术的各个非生理性环节包括超促排卵、配子和胚胎的体外操作与培养、胚胎移植及冻融等因素的影响。

　　大量研究表明在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗周期中，超促排卵过程产生超生理水平的性激素及血管活性物质，可能导致卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生风险增加，内膜与胚胎发育不同步而影响胚胎着床，胚胎表观遗传学发生改变，胎盘形成过程异常进而增加母婴并发症发生的风险，并可能影响子代远期疾病的发生。

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　　在试管婴儿的治疗过程中，有一些情况涉及到胚胎的冷冻，例如胚胎植入前遗传学诊断（第三代试管婴儿，PGD/PGS）技术、因OHSS高风险、内膜条件欠佳、输卵管积水处理、内分泌环境不适合种植、或个人原因等，而不在取卵周期（新鲜周期）进行胚胎移植，有效的解决办法就是将全部胚胎冷冻后在适宜的时间再行冻胚复苏移植，又称“全胚冷冻”。

　　全胚冷冻后采取的接近自然周期的移植策略，不仅可以预防迟发型OHSS的发生，预防怀孕诱发或加重OHSS，更重要的是避免了超促排卵产生的超生理水平激素可能造成的宫内的不良种植环境。

　　已经有很多的临床研究提示，随着胚胎冷冻和复苏技术的提高，冻融后胚胎的存活率增加，冻胚移植周期的妊娠率及活产率明显提高、降低了异位妊娠率、早产率、低体重儿、产时产后出血等产科风险。许多观察性研究或系统性回顾分析也指出，冻胚移植周期助孕后产科及围产结局优于新鲜周期。但同时也有一些少数研究发现冻胚移植周期可能升高妊娠期高血压疾病和先兆子痫的发生率。

　　因为这些研究的良性结局的提示，目前世界上进行全胚冷冻的生殖中心越来越多，有的中心甚至几乎100%的胚胎均进行冷冻，所有的胚胎移植都是冻胚周期。这也引起了国际国内专家们的思考，胚胎冷冻对于子代是否绝对安全？全部胚胎冷冻是否符适合所有的试管婴儿周期？从临床技术和卫生经济学的角度，行业是否应该支持全胚冷冻？

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　　因此，对于非选择人群是否应推广全胚冷冻策略，其有效性及安全性都急需大样本高质量的研究来证实。前瞻性临床随机对照试验（RCT）作为最佳的证据，在此之前仅有3个小样本研究，且缺乏活产率、妊娠期及围产期并发症的相关数据。山东大学生殖专家陈子江教授带领团队，于2012年开始，在国际专家组的指导下，牵头完成的一项多中心、前瞻性随机对照临床试验的研究。结果于今年8月份发表于医学领域的顶级期刊《新英格兰医学杂志》。

　　这是辅助生殖领域的第一个高质量的全国多中心的前瞻性随机对照研究，共纳入了全国14家生殖中心的1508名多囊卵巢综合征患者，随机分组进行全胚冷冻-冻胚移植和新鲜周期移植两组的比较。在国际上首次证明：与新鲜周期卵裂球期胚胎移植相比，对卵裂球期全部胚胎冷冻后，行复苏周期胚胎移植可以明显提高活产率。

　　此外，研究进一步证实了通过全胚冷冻-冻胚移植，流产率及OHSS发生风险降低，新生儿出生体重增加，妊娠期及新生儿并发症发生风险与鲜胚移植周期近似。这一结果为全胚冷冻策略的临床广泛应用奠定了基础，提供了依据。对于卵巢高反应患者，尤其是多囊卵巢综合征作为公认的OHSS高危因素之一，全胚冷冻策略可以明显提高活产率，降低流产及OHSS发生风险。

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　　然而对于当前临床较为普遍的囊胚移植或冷冻，以及正常的不孕人群，全胚冷冻策略是否可改善IVF结局目前仍缺乏有力的证据支持，仍需要大样本的RCT研究证实。而且全胚冷冻策略近些年才逐渐在临床上推广，更全面的评估其有效性及安全性仍有待于更长远的随访。

　　此外在研究中，我们也观察到全胚冷冻策略在一定程度上增加了患者的心理压力及经济负担。患者会增加部分额外的冷冻胚胎的花费，取卵后推迟4-8周才能移植胚胎而产生的焦虑情绪，在冻胚移植周期频繁接受B超检查，以及可能的激素人工周期的使用等。

　　总之，目前我们认为冻胚移植是一种有效而且安全的措施，但对于全胚冷冻-冻胚移植的临床应用仍推荐个体化策略，要根据患者特点和临床风险预测等指征，在权衡利弊后综合决定，如在多囊卵巢综合征、OHSS高风险、PGD/PGS、激动剂扳机等情况下，冻胚移植优于鲜胚移植。对于普通人群的全胚冷冻和囊胚冷冻研究，正在启动和进行。

【作者介绍】

　　石玉华，医学博士，主任医师，教授，研究生导师，生殖内分泌科主任。中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组委员兼秘书、山东省医学会生殖医学会委员、中国医师协会生殖医学专业委员会临床循证研究学组委员兼秘书、山东省预防医学会内分泌与代谢病防治分会委员、中国医师协会青春期医学内分泌学组委员。《山东大学学报（医学版）》编委。

　　擅长妇科内分泌疾病的诊断治疗，发表相关学术论文140多篇，其中在SCI期刊上发表论文40多篇，参与制定中国多囊卵巢综合征诊断标准、闭经诊治指南、高泌乳素血症诊治指南等。主持及参加国家自然基金面上项目8项；作为技术骨干参与973项目、卫生行业科研专项项目和十二五国家支撑项目等。获得国家科技进步二等奖1项，中华医学科技奖二等奖1项，山东省医学科技创新一等奖1项等。参编专业著作17部。