【综述】关于高龄女性助孕技术移植胚胎数目的伦理思考

基金项目：广西自然科学基金面上项目(2013GXNSFAA019258)；广西医疗卫生重点科研课题(2011065)；国家重点研发计划(2016YFC1000205)；广西卫生厅自筹经费科研课题(Z20170778、Z2013262)

DOI：10.3760/cma.j.cn101441-20190603-00240.

随着二孩政策全面开放，我国迎来了高龄妇女助孕的浪潮。然而随着年龄的增长女性生育力下降，高龄不孕患者实施辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)的妊娠结局差，而成功妊娠的高龄妇女妊娠并发症和各种合并症的发生风险亦会随年龄增大而增加。秉承中国妇幼卫生发展坚持“母亲安全，儿童优先”的宗旨，针对目前我国高龄不孕患者再生育不断增多的现状，如何在遵循有利于患者及保护后代等伦理原则下帮助高龄不孕夫妇实现再生育愿望的同时给我们生殖医护人员带来了严峻的考验。本文针对高龄女性助孕技术移植胚胎数目的伦理思考进行阐述。

一、移植胚胎数目与高龄多胎的风险

1. 移植胚胎数目相关规定:目前对于移植胚胎数目尚无统一的标准，各国临床指南不一。2008年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)在体外受精(in vitro fertilization，IVF)实验室操作指南中高度推荐单胚胎移植，如需移植多枚胚胎，数目不宜超过2枚。欧洲的一部分国家已是强制性实施单胚胎移植策略，其他国家单胚胎移植的比率也越来越高^[1]。2013年英国国家临床规范研究所(NICE)对胚胎移植做了如下指南：患者<37岁，第1个治疗周期常规行单胚胎移植，第2个治疗周期有>1枚优质胚胎者提倡行单胚胎移植，没有优质胚胎的可考虑移植2枚胚胎，第3个治疗周期移植胚胎数量不得>2枚；患者37~39岁，行第1或第2个治疗周期有>1枚优质胚胎都应常规行单胚胎移植，没有优质胚胎的可考虑移植2枚胚胎，第3个治疗周期移植胚胎数量不得>2枚；患者40~42岁，可考虑移植2枚胚胎^[2]。2017年美国生殖医学学会(ARSM)胚胎移植指南推荐：患者<35岁，无论卵裂胚胎还是囊胚都应常规移植1枚；患者35~37岁，鼓励进行单胚胎移植；患者38~40岁，可单胚胎移植或者移植数量不得>3枚卵裂期胚胎或不得>2枚囊胚；患者41~42岁，可单胚胎移植或移植数量不得>4枚卵裂期胚胎或不得>3枚囊胚^[3]。显而易见，欧美“两大阵营”对单胚胎移植的“宽松度”有较大的差别。

我国卫生部于2003年发布的《人类辅助生殖技术规范》明确提出：每周期移植胚胎数不得超过3枚，其中≤35岁妇女第1次移植周期不得>2枚，对于多胎妊娠必须实施减胎术，避免双胎，严禁三胎和三胎以上的妊娠分娩^[4]。该项规范沿用至今16年，三胎妊娠分娩较2003年之前得到了有效的控制，但是随着我国ART水平的不断提高，双胎妊娠率也随之上升。随着时间的推移，双胎妊娠带来的危害越来越引起业内人士重视。为此，在2018年10月我国出台了关于胚胎移植数目的中国专家共识。该共识中提出：第１次移植，没有明显影响妊娠因素的患者；子宫因素不宜于双胎妊娠者，例如瘢痕子宫、子宫畸形或矫形手术后、子宫颈机能不全或既往有双胎妊娠或流产、早产等不良孕产史者；全身状况不适宜双胎妊娠者，例如全身性疾病得到有效控制，尚包括身高<150 cm、体质量<40 kg等患者，建议进行选择性单胚胎移植(eSET)^[5]。

2. 高龄多胎的相关风险:多胎妊娠严重威胁母婴健康安全。早在2003年ESHRE指出：多胎妊娠是人类ART的并发症，而不是成功的标志^[6]。多胎妊娠大大增加了孕妇、胎儿、新生儿围产期疾病和并发症的发病风险，并使新生儿死亡率增高、成年后慢性病发病风险增高，给国家医疗健康体系和家庭带来沉重负担，同时不利于生殖健康和人口质量的提高^[7]。Scher等^[8]研究显示多胎妊娠增加了胎儿和婴儿的发病率和死亡率的风险，早产的并发症使死产的并发症增加约5倍，新生儿死亡的风险增加了6倍。较单胎妊娠，多胎妊娠早产的风险增加6倍，在32周之前分娩的风险增加了13倍^[9]。多胎妊娠母体的并发症较单胎妊娠增加7倍，包括妊娠剧吐、妊娠期糖尿病、高血压、贫血、出血、剖宫产和产后抑郁^[10]。多胎妊娠还产生显著的经济负担，如产科治疗、新生儿重症监护以及出生儿童残障后续康复治疗费用支出的增加。Lee等^[11] 分析了美国单胎、双胎、三胎分娩的费用，文章指出随着妊娠胎数增加，每次分娩及每个胎儿出生 1 年内住院费用大大增加，按每个婴儿费用计算，三胎是单胎分娩的2.6~8.9倍。高龄妊娠即属高危妊娠，如叠加多胎妊娠那将是“雪上加霜”。除此之外，受过去一孩政策的影响，高龄助孕患者中有瘢痕子宫的患者数量较多，双胎妊娠除增加早产、流产、低体质量儿、妊娠合并症等常见母婴并发症风险外，既往有剖宫产史的妇女还容易发生瘢痕妊娠、凶险性前置胎盘、子宫破裂、产后出血、产时子宫切除等风险，严重威胁母-胎健康^[12-13]。

3. 多胎减胎术的伦理问题:目前临床上降低多胎妊娠的方法主要有两种。一是施行减胎术，这属于补救性措施，操作本身有风险和发生并发症的可能，术后流产、早产等不良妊娠结局的发生率增加；可能对母体产生生理和心理创伤，患者及家属容易有抗拒心理，依从性无法得到保证；减胎术存在社会伦理问题，主要包括胎儿生存权的问题、胎儿性别选择问题及宗教相关问题等^[14]。施行减胎术还存在浪费胚胎的问题。高龄妇女本身卵巢储备功能就差，卵子少，胚胎更少，因此浪费胚胎的问题愈加显得严重，应该给予高度重视。而且高龄妇女一旦多胎妊娠，动员其减胎的难度大，对于医生来说压力更大，因为高龄妇女胚胎的异常率更高，早期减胎医生无法判定留下的胎儿后续是否会发生流产、畸形等不良事件；晚期减胎对高龄妇女身体伤害大，其依从性会更差。二是减少移植胚胎的数目，它是一种预防性措施，能有效克服减胎术的弊端。因此，多胎减胎术作为一种有创的补救性医疗措施，它不能替代预防措施。我们更应该积极推行eSET。

二、高龄妇女助孕过程中伦理的思考及应对策略

 高龄双胎妊娠与ART关系密切。在临床工作中，高龄妇女助孕时，考虑到年龄对妊娠率的影响，部分医生为使其尽快妊娠选择一次移植多个胚胎的策略以保障妊娠率，这就使多胎妊娠不可避免。多胎妊娠导致孕妇在孕期及围产期、胎儿及新生儿期的相关疾病及并发症的发生率增高，风险增大。对于>35岁的高龄孕妇，多胎妊娠的围产期风险会更高^[15],因此，我们更应该努力避免此类人群发生多胎妊娠。医学伦理学要求人类ART要安全、有效、合理，要保障个人、家庭以及后代的健康和利益，维护社会公益。胚胎的移植数目是一个可控的因素，它关乎整个治疗结局、妊娠后的母-胎安全和健康。ART治疗真正意义上的成功是获得足月单胎健康的活产儿，而不是眼前所谓的妊娠率、种植率。因此，在移植胚胎的时候必须考虑到整个孕期过程中可能存在的风险，所以，我们在移植胚胎的关键时刻必须对患者自身条件和胚胎情况等多种因素进行综合分析、评估，给予个体化治疗方案。

杨璞玉等^[16]回顾性研究2361个年龄≥35岁患者助孕周期，并分为35~37岁、38~40岁和>40岁3个年龄组分层分析，结果显示与移植3枚胚胎组比较，不同年龄组移植2枚胚胎组临床妊娠率、流产率和活产率差异均无统计学意义，但多胎妊娠率和早产率下降，平均孕周及平均出生体质量均显著升高。美国疾病控制与预防中心(CDC)数据统计提示<38岁的不孕患者行单胚胎移植降低了多胎妊娠率，但不影响活产率^[17]。Lawlor等^[18]根据英国人类受精与胚胎管理局(Human Fertilization and Embryology Authority，HFEA)数据的一项前瞻性研究表明，对124 148个助孕周期数据进行分析显示移植3枚胚胎并没有提高活产率反而增加了不良的妊娠结局，建议在任何年龄尽量避免移植≥3枚胚胎，应根据患者年龄等因素综合考虑移植1~2枚胚胎。高龄妇女助孕确实面临着急剧下降的妊娠率和增高的流产率，但是多胎妊娠的风险亦会伴随移植胚胎数目的增多而增加。

为了降低ART的多胎妊娠率，保障母婴安全，各国推出更符合自己国情的eSET指南^[19]：加拿大指南建议<35岁患者第1周期和第2周期行eSET，在36岁和37岁预后好的患者也应该考虑eSET；澳大利亚行业建议<35岁患者第1次移植采用eSET，<40岁者移植数目不应超过2枚；在比利时<36岁的助孕患者必须行eSET；在芬兰、荷兰、挪威、丹麦虽然没有法规规定单胚胎移植，但现在eEST被广泛应用；魁北克省2010年立法除不理想状态和有其他临床因素外都需行eSET；法国要求尽可能的限制双胚胎移植，移植胚胎数>2枚以上需要有临床理由；2008年起日本妇产科协会建议最多移植2枚胚胎；2018年我国出台的《关于胚胎数目的中国专家共识》^[5]也提出无论任何年龄、移植周期次数，建议每周期移植胚胎数目都不超过2枚，并通过eSET策略，减少移植胚胎数目，减少多胎妊娠。因此，对于预后良好及不适宜双胎妊娠的高龄患者应选择单胚胎移植策略来规避双胎妊娠风险以期在最大程度上保障母婴安全，而对于预后差的高龄患者则不能一味强调单胚胎移植，可考虑移植2枚胚胎。

三、高龄妇女助孕过程中的应对策略

1. 加强高龄不孕患者健康宣教，提高患者依从性,减少医疗风险:临床中通常高龄不孕患者为了搭上生育的末班车，急于获得受孕，往往会忽略了助孕后期的效果和妊娠给她们带来的风险，因此，做好高龄不孕患者助孕前的宣教工作就显得尤为重要。在遵循辅助医学伦理学和生命伦理学的有利、不伤害、尊重和公正原则下，我们以保护患者利益、促进其健康、增进幸福为目的，自二孩政策开放以来，我们开设了“高龄助孕讲堂”，并取得了很好的效果。在患者助孕前依据高龄妇女的身体情况、卵巢储备功能等综合因素评估生育力，告知高龄妊娠、剖宫产术后再次妊娠的风险和不良后果，以及助孕治疗的有限性。在与患者充分沟通并知情同意的基础上，充分尊重高龄不孕患者的助孕方式选择权，同时提高了患者依从性并大大减少了医疗风险。

2. 大力倡导eSET的临床应用:单胚胎移植是降低多胎妊娠率、改善围产结局的最佳选择。一项Meta分析提示，与移植2枚胚胎相比，eSET显著降低了多胎妊娠率、早产儿发生率、低体质量儿发生率，虽然eSET同时也降低了单次移植周期的临床妊娠率，但是并没有降低累积妊娠率^[20]。美国一项2004—2013年IVF大样本回顾性研究分析显示，单胚胎移植与移植2枚胚胎相比，两组累计活产率差异没有统计学意义，但是双胎妊娠率从49%降至了2%^[21]。在欧洲，根据HFEA发布数据显示，实施单胚胎移植推广后，活产率未受影响，但多胎分娩率显著下降，由2009年的24.0%降至2012年的10%^[22]。

实施eSET已成为全球ART的主流趋势。美国CDC数据表明，2005—2013年美国各年龄段单胚胎移植比例逐渐上升，<35岁不孕患者的单胚胎移植率从3%上升到23%^[23]。美国2014年的eSET率为28.5%(各州eSET比率差距较大，波多黎各4.3%到特拉华州67.9%) ^[24]。2018年ESHRE发布数据显示单胚胎移植比例逐年上升，2014年欧洲的单胚胎移植率为34.9%(阿尔巴尼亚4.3%到瑞典79.9%)^[25]，2016年国际辅助生殖技术检测委员会对61个国家近2500个ART中心的全球调研显示：全球IVF助孕趋势为单胚胎移植比例增加(25.7%升至30.0%)、平均移植胚胎数目降低(2.1枚降至1.9枚)、双胎分娩率下降(21.8%降至20.5%)、高龄助孕比率增加(0.8%升至23.2%)^[26]。

在我国二孩政策全面实施后，eSET对于避免因多胎妊娠所致的产科、围产儿并发症有着重要意义^[27]。但是目前我国在单胚胎移植临床应用推广中还存在着一定的阻力，主要原因有：(1)追求单次移植成功妊娠率，有相当大一部分医生和患者希望通过一次移植多枚胚胎来提高妊娠率；(2)大多数患者对单胚胎移植抱有抵触心理，只关注眼前的成功率，往往忽略了后期多胎妊娠所带来的风险和远期影响，没有真正认识到单胚胎移植的好处与重要性；(3)移植胚胎次数增加造成的治疗费用增多。我国不孕症治疗不属于医保范畴，全部自费，再次移植会增加患者的经济成本等；(4)行政管理及专业评价指标未引入“累积活产率”的概念，而是更强调了“临床妊娠率”。本中心自2009年常规实行选择性单囊胚移植以来，取得很好的临床效果，多胎妊娠率由2009年之前的平均30%下降至2017年的9.05%，单活胎分娩率由2009年之前的平均68%上升至2017年的93.05%。我们在前期预实验获得成功的基础上，又进一步做了一些有意义的工作，尝试从选择性单囊胚移植走向了选择性卵裂期单胚胎移植，并获得了相似的临床妊娠率(55.4%比54.8%，P>0.05)，但目前样本量较小，有待进一步随机对照研究验证。

四、总结

我国二孩政策全面放开使更多的高龄妇女进入妊娠、分娩阶段，多胎妊娠及分娩给医疗健康体系和家庭都带来巨大的经济负担和风险。针对高龄多胎妊娠所带来的一系列影响母婴健康安全问题，在遵循有利于患者及保护后代等伦理原则下保证母婴健康安全，实施eSET迫在眉睫。因此要加强eSET指征的研究，只有严格把握eSET的指征才能在不降低妊娠率的情况下有效从根本上减少医源性多胎妊娠的发生，改善母婴结局，更符合伦理学要求。

参考文献（略）