胎儿医学是一门艺术,更是一门哲学,将遗传学、生物学、生化学、产科学、儿科学、外科学、影像学、伦理学等众多学科有机结合在一起。纵观国际围产医学领域,近20年来,胎儿医学在母体医学的基础上,以胎儿为着眼点,在胎儿疾病的筛查、诊断、宫内治疗、多胎妊娠的管理以及胎儿发育生物学、胎儿起源疾病研究等诸多方面取得了突飞猛进的发展。我国10年前还鲜有人谈及胎儿医学;今天,随着围产医学3个亚专科即普通产科、母体医学和胎儿医学的逐渐建立,胎儿医学必将成为未来产科领域最活跃、最具发展前景的综合学科[1]。
一、胎儿医学的发展现状
胎儿医学始于出生缺陷的产前筛查与产前诊断。20世纪80年代,开始应用血清学方法筛查妊娠中期胎儿染色体非整倍体(21-三体、18-三体等)和开放性神经管缺陷,使得产科医生有能力对胎儿进行目标疾病的筛查。20世纪90年代后期,相继出现了高分辨超声仪器,胎儿超声检查技术迅速提高,产科医生朦胧的“眼睛”一下子发现了很多既往没有被认识的胎儿疾病或胎儿发育过程中的异常。这些疾病远远超出常规产前筛查的范畴,需要明确诊断甚至宫内治疗。这是胎儿医学发展的背景和动力。
(一)产前筛查与产前诊断是胎儿医学的基石
传统产前筛查的目标疾病是胎儿染色体非整倍体和开放性神经管缺陷。国际上,胎儿染色体非整倍体的产前筛查以妊娠早期联合筛查[超声测量胎儿颈项透明层(nuchaltranslucency,NT)厚度+血清学标记物]和妊娠早、中期联合筛查或序贯筛查为主,目标疾病的检出率较妊娠中期血清学筛查明显提高,假阳性率降低。开放性神经管缺陷的产前筛查可采用超声检查胎儿头颅特征性改变(柠檬征和香蕉征),该方法与羊膜腔穿刺检测羊水甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)的作用相当。目前,在欧美很多胎儿医学中心,羊膜腔穿刺术已被胎儿专科超声检查替代,或与超声检查配合共同诊断开放性神经管缺陷。
长期以来,妊娠中期羊膜腔穿刺术是最常用的介入性产前诊断技术。随着妊娠早期血清学筛查和超声检查技术逐渐普及,早期产前诊断的需求日益增长。目前妊娠10周以后经腹绒毛活检术是妊娠早期最常用的产前诊断方法,该方法的术后流产率与操作者经验密切相关,由经过严格训练的胎儿医学医生施行绒毛活检,其流产率与妊娠中期羊膜腔穿刺术相当。本期刊出的1篇病例报告介绍了北京大学第一医院产科应用妊娠早期绒毛活检技术,成功诊断1例胎儿成人型多囊肾病。
产前诊断实验室技术已从传统的细胞遗传学向分子细胞遗传学和分子遗传学迈进。2009年以来,高通量测序技术的突破使胎儿染色体非整倍体的无创性产前诊断(non-invasive prenataldiagnosis,NIPD)逐渐走向临床。目前,该技术对常见的21-三体和18-三体有非常高的检出率,假阴性率很低,基本可以满足临床需求,是产前诊断领域里程碑式的突破[2-3]。NIPD技术对于胎儿多种单基因疾病,染色体异位、缺失、重复等多种异常以及双胎妊娠合并一胎畸形的诊断正在研究中,将来有望获得突破,拓展NIPD适用领域。非侵入性胎儿基因组学(noninvasivefetalgenome)的研究亦在进行中。
微阵列比较基因组杂交(arraycomparativegenomichybridization,aCGH)作为一种高分辨率、高通量、高效率的全基因组筛查方法,将染色体病的诊断提高到亚显微甚至基因水平上。很多病例超声提示胎儿结构异常,而常规G 显带染色体检查正常。采用aCGH 可以从分子细胞遗传的层面发现胎儿疾病的病因,为临床分析基因型与表型的关系提供科学依据,并对相关功能基因进行定位和研究。近年来,aCGH 技术平台已经建立,在筛查胎儿基因病方面起到重要作用。此技术还可用于单细胞植入前遗传学筛查(preimplantationgeneticscreening,PGS)。aCGH技术目前面临的主要问题是检测结果的临床解读比较困难,相关数据库需要完善。临床遗传学家应该在aCGH 检测结果的解读和咨询中起主导作用。
临床上,由于NIPD的便利性和安全性,传统的血清学筛查和介入性产前诊断受到前所未有的挑战。事实上,NIPD与传统方法并不矛盾,前者是后者的有益补充。目前推荐NIPD做为二线筛查方法,适用于传统产前筛查临界风险、高龄且拒绝介入性产前诊断的病例,以及某些不适合进行介入性产前诊断的病例[4]。另外,如果把围产保健传统的“金字塔”模式改为“倒金字塔”模式,将保健和检查重点从妊娠晚期(36~40周)提前到妊娠11~13+6周,可以看到妊娠早期产前筛查的内涵非常宽广,不仅筛查胎儿结构畸形(包括严重心脏畸形)、常见的胎儿染色体非整倍体,还可筛查孕妇早发型子痫前期等重要产科并发症。而妊娠中期超声测量宫颈管长度可以预测发生早产的风险、子宫动脉多普勒检测可以预测胎儿生长受限[5-6]。该筛查模式将预防医学引入胎儿医学领域中,使得多种母胎疾患可通过早筛查、早发现,从而早预防、早治疗。因此,传统产前筛查的意义不容忽视。
本期刊出的3篇专家笔谈,分别详细介绍了额外小标记染色体、Duchenne肌营养不良和神经遗传性疾病的分子遗传学分析、产前诊断和遗传咨询方法,相信对临床上相关疾病的诊断和处理具有指导意义。
(二)影像学技术是胎儿医学的重要辅助手段
影像学技术是胎儿医学医生的“眼睛”和“手”,借助影像学技术,可以更好地观察和诊断胎儿疾病,而超声介入技术是施行宫内治疗的媒介和途径。
高分辨超声仪器的发明和现代超声技术的出现,如三维超声,极大提高了胎儿医学领域的超声诊断水平。标准化的胎儿超声检查是胎儿医学医生必须掌握的基本技能。近年来,国际妇产科超声学会(International Society of Ultrasound in Obstetric and Gynecology,ISUOG)和胎儿医学基金会(Fetal Medicine Foundation,FMF)制定了多项操作规范和指南,包括妊娠早期超声检查(测量NT、鉴别多胎妊娠的绒毛膜性等)、妊娠中期超声检查(排除胎儿畸形)、胎儿超声心动图、胎儿神经系统专科超声检查等,并已展开相关培训。基于三维超声的多种成像技术在复杂、疑难病例的诊断方面起到很大作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是胎儿医学影像技术中的重要组成部分,对于胎儿神经系统的检查和功能评估,尤其是极早期神经系统病变有明显优势,并且能与神经系统超声检查互相补充。
此外,二维超声、三维超声和MRI还可以用来评估胎儿器官功能、判断预后和指导宫内治疗。例如先天性膈疝、肺囊腺瘤、肺隔离症等多种疾病,使用二维超声测量胎儿肺头比,三维超声和MRI测量肺容积,可以预测新生儿肺发育不良的风险,评估胎儿是否需要接受宫内治疗。复杂性单绒毛膜双胎出生后或治疗后神经系统发育异常也是近年倍受关注的问题,胎儿头颅MRI在评估预后方面有较高价值。不仅如此,超声检查可评估复杂性单绒毛膜双胎的心脏功能,对指导临床治疗有较大意义。
(三)宫内治疗是胎儿医学的核心
宫内治疗的手段多样,包括胎儿镜激光电凝术(fetoscopic laser photocoagulation,FLP)、介入性导管手术、脐带电凝术、脐带结扎术、射频消融术、胎儿镜下气管内球囊栓塞术、宫内输血、药物治疗、各种引流术、开放式胎儿手术(openfetalsurgery)、产时宫外手术和基因治疗等。开放式胎儿手术因创伤较大、并发症多,其手术指征已经被严格限制,不宜广泛开展,而微创性胎儿手术越来越受到重视。超声引导下置管引流术治疗胎儿胸腔积液、腹腔积液、重度肾积水和巨膀胱等疾病的临床价值尚未得到确认,多中心大样本对照研究正在进行。目前较为成熟的宫内治疗手段有宫内输血治疗母胎Rh同种免疫性溶血或微小病毒B19感染导致的胎儿严重贫血、选择性减胎术治疗双胎妊娠合并一胎畸形、FLP治疗双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome,TTTS)等。本期刊出的2篇专家笔谈,对双胎妊娠合并一胎畸形的选择性减胎术、FLP治疗TTTS的术前后评估及并发症等相关问题进行了详细讲解。
宫内治疗与成人疾病外科治疗的不同之处有以下2个方面。一是宫内治疗强调胎儿的术前、术后评估,注重胎儿的长期随访观察,这是决定手术方式和影响预后的重要因素。宫内治疗后的胎儿,其体格发育情况、运动系统功能、精神状态、智力发育、认知发育等都需要密切随访[7-8],以此来评价和不断改进手术时机与手术方式。二是宫内治疗需要以胎儿医学专科医生为核心,并强调多学科团队协作。
(四)科学研究是胎儿医学发展的推动力
国际上,在胎儿医学领域已经进行了广泛深入的临床科研,例如单胎妊娠早产的预防、胎儿下尿路梗阻宫内引流的疗效评估、胎儿膈疝治疗方法的比较等,其研究结果已经用于指导临床实践。此外,胎儿是研究人类发育生物学和遗传学最好的模型,对胎儿起源性疾病的发病机制和远期效应方面的研究以及对临床实践的影响一直是近年探究的重点。
二、中国胎儿医学所面临的挑战
国际上胎儿医学已飞速发展并日趋成熟,为刚刚起步的中国胎儿医学提供了良好的发展契机。但应该清醒认识到,与国际水平相比,国内胎儿医学在制度、理念和技术方面均有相当大的差距。
1.制度不完善,缺乏胎儿医学医生及相关规范:胎儿医学是独立的亚专科,胎儿医学专科医生作为其核心和枢纽,必须有深厚的产科临床基础,此外还要精通超声检查技术,能够进行遗传咨询,准确评估胎儿情况,以及能够施行宫内手术。在我国,胎儿医学专科医生非常匮乏,临床遗传咨询医生也极其缺乏,也没有胎儿医学临床实践的相关规范。
2.产前筛查和产前诊断体系不完善:国内开展的产前筛查以妊娠中期孕妇血清学筛查为主,检出率有限(如21-三体检出率为61%~72%)。部分地区缺乏严格的质量控制体系,尤其是孕周计算不甚准确等,产前筛查的假阳性率偏高。虽然部分地区已开展妊娠早期产前筛查,但全国普及困难较大,权重最重的NT测量缺乏持续的培训和认证,影响产前筛查效率。尽管临床需求日益增加,但能够安全开展绒毛活检的医疗机构较少,医生和孕妇对该技术的接受度还不够,在一定程度上阻碍了妊娠早期产前诊断的发展。
3.双(多)胎妊娠的处理存在缺陷:复杂性双(多)胎妊娠的诊断和处理几乎包括了产前诊断、宫内治疗和高危产科的所有方面,其处理水平反映了母胎医学的发展水平。国内对于双(多)胎妊娠的处理存在很多缺陷,例如很多医疗机构仍对双(多)胎妊娠进行孕妇血清学筛查、难以进行妊娠早期NT测量、未在妊娠早期判定双胎的绒毛膜性、缺乏规范随访、产前诊断手术不规范、未正确掌握宫内治疗手术的指征、过度治疗等。
4.各学科之间缺乏协作:胎儿医学要求各学科医生的共同协作。目前,各个学科间尚未形成良好的互动,缺乏有机、整体的架构,面对复杂病例,难以提供高效、有针对性的诊疗方案。
三、中国胎儿医学的发展方向
1.规范化管理:建立胎儿医学培训中心,建设胎儿医学专科医生培训制度。强化胎儿超声、产前筛查、产前诊断、遗传咨询和宫内治疗等方面的规范化培训和资质认证,并制定胎儿医学临床诊疗规范。
2.多学科协作:成立胎儿医学多学科会诊制度,将临床遗传学引入胎儿医学领域,合理解读NIPD和aCGH 分子诊断报告,鉴别各种遗传综合征,提供高水平的遗传咨询。
3.前瞻性科研:做好前瞻性设计,积极进行胎儿医学临床和基础科研。
2012年夏天,第11届“世界胎儿医学大会”在西方医学发源地、医学之父希波克拉底的故乡希腊Kos岛召开,同时召开了“欧洲胎儿治疗年会”。本次大会与往届会议的不同之处在于首次设立了辅助生殖技术论坛,对辅助生殖技术的安全性和产科相关问题进行了专题探讨。大会还对母胎医学领域的许多重要问题进行了深入探讨:NIPD 可做为现有产前筛查和产前诊断方法的重要补充;强调妊娠11~13+6周时联合筛查母胎疾患的重要性,建议持续开展NT测量技术的培训和年度考核,以保证筛查质量;强调规范化的胎儿系统畸形检查,提出一些新的超声检查技术和方法;严格掌握异常胎儿及复杂性多胎的宫内治疗手术指征,重视手术方法及细节的改善,特别重视术后器官功能的评估和远期并发症等。近10位来自中国大陆的医生参加了大会,收益颇多,感慨万千,既看到国际胎儿医学飞速发展的现状,又深感中国胎儿医学的发展任重道远。但无论如何,站在巨人的肩膀上,中国胎儿医学开始了自己的征途,从起点开始,踏实前行。
参考文献(略)
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