小剂量阿司匹林对子痫前期早期干预和预防作用

摘要：子痫前期是母儿围产期死亡及医源性早产的重要原因，近年来越来越多研究表明妊娠期应用小剂量阿司匹林可改善子痫前期发病过程中前列环素(PGI2)/血栓素A2(TXA2)比例失衡所致的血液高凝状态，从而预防子痫前期的发生。建议有高危因素的孕妇，在妊娠早期结束后尽快开始口服小剂量阿司匹林，在有效预防子痫前期发病的同时并不增加胎儿及产妇的出血风险，从而获得良好的母儿结局。

子痫前期是一种由于滋养细胞侵袭不良，母体螺旋动脉重铸不足而导致的妊娠期特有疾病，发病率为2%~8%，是母儿围产期死亡以及医源性早产的重要原因，疾病中胎盘受损的程度以及母儿的近远期预后与发病孕周密切相关。1978年首次出现阿司匹林用于治疗复发性妊娠期高血压疾病。近年来，研究结果显示小剂量阿司匹林对于子痫前期的发生有一定预防作用，使有高危因素孕妇子痫前期的发病率降低10%。2013年美国妇产科协会(ACOG)发布的妊娠期高血压疾病诊断管理指南中指出，建议有子痫前期病史，而且是反复发作或在孕34周之前发作的孕妇，应从妊娠早期结束时开始每天服用小剂量阿司匹林。2014年美国预防服务特别工作组(USPSTF)的指南草案亦指出服用低剂量阿司匹林可以降低子痫前期的发生风险。

1小剂量阿司匹林预防子痫前期的机制

    子痫前期发病机制复杂，至今尚未完全阐明。绒毛滋养细胞侵蚀不良以及螺旋小动脉重铸不足导致胎盘形成不良，致胎盘浅着床，并使合体滋养细胞及细胞滋养细胞长期处于慢性缺血、缺氧状态。胎盘缺血缺氧后释放的炎性因子等可导致氧化应激和血管内皮细胞受损，前列环素( prostacyclin，PGI2)分泌减少，由血小板分泌的血栓素A2( thombinxone，TXA2)增加，导致PGI2/TXA2比例下降，功能失衡，促使血液呈高凝状态，进一步加重微循环障碍和内皮细胞损害，造成胎盘组织缺血缺氧，凝血功能亢进以及纤溶活性降低，更易促进血栓形成，加重微循环淤积，损害肝、肾、脑、心等重要器官，以致母体发生严重并发症，胎盘病理中可见胎盘梗死及纤维蛋白沉积。子痫前期患者的血液高凝状态以及血栓形成倾向为抗凝治疗提供了基础。

阿司匹林是抗血小板药物。花生四烯酸在环氧化酶的作用下转化为TXA2，而阿司匹林通过抑制环氧化酶活性，干扰花生四烯酸的转化，减少TXA2的生成，抑制血小板聚集和血栓形成，改善血液高凝状态，促进胎盘正常形成和功能，达到预防子痫前期发生的作用。

2  口服小剂量阿司匹林对子痫前期的预防作用

    口服阿司匹林预防子痫前期尚未广泛应用于临床，但越来越多的研究结果显示阿司匹林对子痫前期等胎盘相关疾病有预防或治疗作用。

    在有子痫前期高危因素和无子痫前期高危因素的孕妇中预防性应用小剂量阿司匹林，结果差异明显。Duley等纳入59个随机对照试验，37560例子痫前期患者，探究结果显示在有子痫前期高危因素的人群中，每日口服75mg阿司匹林的孕妇与对照组相比，子痫前期的发病率下降17%，发病风险明显降低；另外，早产发生率减少了8%、胎儿或新生儿死亡率减少了14%、低出生体重儿的发生率减少了10%，差异均有统计学意义。而Rossi等的研究，发现对于无子痫前期高危因素的人群，口服小剂量阿司匹林不改变子痫前期的发生率。以上两项研究的结果表明阿司匹林对有子痫前期高危因素的孕妇发生子痫前期有预防作用，但对一般人群无明显作用。

    子痫前期高危因素的标准包括慢性高血压，既往妊娠期高血压病史，糖尿病，肾病以及自身免疫性疾病。另外，英国国家卫生与临床优化研究所( National Institute forHealth and Clinical Excellence，NICE)指南纠提出中等危险因素包括首次妊娠、年龄大于40岁、距上次妊娠超过10年，体重指数超过35，有子痫前期家族史以及多次妊娠史。若具备1项以上中危因素者按高危处理。尽管各试验组研究结果随着人组人群的不同阿司匹林对子痫前期预防作用的效果差异较大，但据前所述，口服小剂量阿司匹林并无明显不良作用，可作为对于有子痫前期高危因素的孕妇的基础预防治疗。ACOG指南中指出建议有子痫前期病史，而且是反复发作或在孕34周之前发作的孕妇，应从妊娠早期结束时开始每天服用小剂量阿司匹林预防子痫前期的发生。

另外，Roberge等研究发现阿司匹林对37周之前子痫前期的预测价值明显优于37周之后子痫前期。早产子痫前期的发生往往导致严重不良母儿结局，研究结果显示应用阿司匹林可使早产子痫前期的发病风险下降89%，而对足月的子痫前期无明显预防作用。早产子痫前期，特别是34周之前的早发型子痫前期的发病原因为胎盘因素，阿司匹林改善高凝状态，利于胎盘正常形成，因此阿司匹林对早发型子痫前期的预防作用更有临床应用价值。

3妊娠期应用阿司匹林的剂量与安全性评价

3.1口服小剂量阿司匹林对母体的安全性  Duley等纳入59个随机对照试验，37560例子痫前期患者，结果显示口服小剂量阿司匹林可降低子痫前期的发病率，阿司匹林的剂量每天75mg以内是安全的，如果提高剂量可能进一步降低子痫前期的发病率，但产前、产时、产后出血，血小板减少的发生风险也会随之增加。Ayala等的研究中受试者口服阿司匹林的剂量为每天100mg，与对照组相比，两组产妇产前产时产后出血无明显差异，表明当阿司匹林剂量为100mg时不增加产科出血的风险。Henderson等研究结果显示，阿司匹林剂量在60~150mg是较为安全的。因此，妊娠期口服阿司匹林应控制在小剂量，以保证在获得对子痫前期的预防效果的同时不至增加出血风险，而每日阿司匹林剂量大于150mg，出血风险将明显增加。应用阿司匹林时应加强监测孕妇血小板及凝血功能情况。

3.2  口服小剂量阿司匹林对新生儿的安全性  Askie等对32217例孕期应用小剂量阿司匹林的孕妇的新生儿进行研究，与对照组比较，围产期死亡率及出血性疾病的发生率无明显差异。因此，妊娠期应用阿司匹林对于新生儿无明显不良影响。

4  口服小剂量阿司匹林预防子痫前期的剂量和用药时机

    既往研究中对阿司匹林的推荐剂量不同，应用原则为尽量降低子痫前期发病率的同时不增加妊娠期及围产期母儿出血风险。Henderson等的研究中推荐应用阿司匹林剂量为每日60~150mg。Duley等对既往研究回顾推荐剂量为每日75mg之内。Ayala等的研究中推荐剂量为每100mg。近年的指南中，2013年ACOG推荐的口服剂量为每日60~80mg，2014年USPSTF建议高危因素患者在妊娠12~28周服用剂量为每日50~160mg。

    早期的研究中学者们对于阿司匹林的用药时机的选择差异较大，有的学者建议早孕期即可开始使用阿司匹林，而有的学者则建议28周开始使用。近年来的研究结果显示，从16孕周后开始口服小剂量阿司匹林，子痫前期的发生率两组无明显差异；而16周之前开始口服小剂量阿司匹林，妊娠晚期子痫前期的发生率下降明显。由于子痫前期的发病原因为胎盘因素，胎盘浅着床、形成不良所致的胎盘缺血、缺氧引起血小板聚集、胎盘梗死。因此，应尽量在胎盘完全形成之前应用阿司匹林，即尽早开始使用阿司匹林，才能有效地降低妊娠期高血压疾病的发生率。ACOG与NICE的妊娠期高血压疾病指南中均建议对于有高危因素患者在早孕期结束后尽快开始口服阿司匹林预防子痫前期的发生。

    综上所述，口服小剂量阿司匹林对子痫前期，尤其是早产子痫前期有早期干预和预防的作用，不增加胎儿及产妇的出血风险，目前已被多个指南推荐。对于有高危因素的产妇，应建议在妊娠早期结束后尽快开始口服阿司匹林，并加强对于凝血功能及血小板变化的检测，以获得良好的母儿结局。

参考文献：略