低分子肝素在重度子痫前期早期干预中的作用

重度子痫前期( severe preeclampsia)是妊娠期严重的并发症之一，其病理基础是全身小血管痉挛，内皮损伤及局部缺血，表现为血液浓缩、血管内凝血、胎盘血管痉挛及阻力增加等，不仅严重危害孕产妇生命健康，还会导致胎儿缺血缺氧、胎儿生长受限及围产儿死亡率增高。低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)有抗凝、抗炎、保护血管内皮细胞的作用，可降低血液黏稠度，改善胎盘血供，促进胎儿生长发育，并且对母儿无明显毒副反应。由于重度子痫前期存在血液浓缩及血液高凝状态，近几年来抗凝治疗已成为研究热点，本文主要探讨低分子肝素在重度子痫前期早期干预中的作用。

1 LMWH治疗重度子痫前期的病理生理学基础

重度子痫前期主要的病理生理变化是广泛性血管内皮细胞损伤、凝血一纤溶系统失衡、明显的血栓形成倾向，以及可能存在的慢性DIC。其病理生理过程的中心环节是内皮细胞损伤，由此产生凝血系统失常等一系列反应，最终导致全身中、小动脉痉挛而形成疾病。重度子痫前期患者随着血压升高，血管内皮细胞受损加重，大量表达的组织因子( tissue factor，TF)激活外源性凝血途径，而其下方暴露的胶原与凝血因子Ⅻ结合，激活内源性凝血途径，产生大量的凝血酶，使机体处于病理性高凝状态，易于形成血栓，可导致各个脏器灌流量和功能下降，胎盘梗死、胎盘早剥和胎盘缺血缺氧，致胎儿生长受限，新生儿低体重、医源性早产率增加。凝血因子Ⅻa和Ⅻf还可相继激活纤溶、激肽和补体系统，从而进一步发展为DIC。

2 LMWH治疗重度子痫前期的作用机制

低分子肝素具有较强的抗凝血作用，对内外源性凝血途径均有影响。其抗凝作用机制主要有：(1)低分子肝素主要作用于活化的X因子，影响凝血酶原向凝血酶转化，从而降低血管内微血栓形成。(2)与抗凝血酶Ⅲ结合，选择性的对凝血因子Ⅻa产生灭活作用，抑制凝血系统的激活。(3)结合抗凝血酶(antithrombin，AT)，使抑制凝血酶的作用增加1000~2000倍，能明显阻止血栓形成。(4)提高血浆纤溶酶原激活剂( plasminogen activator，PA)的浓度，促进组织型PA和尿激酶型PA的释放，促进微血栓溶解，疏通微循环。(5)可改善血管内皮细胞的损伤，延缓动脉粥样硬化。(6)促进血液循环，降低血液黏度，确保血液维持正常的流动状态口，改善全身脏器血液循环，恢复各受累脏器的血流灌注。(7)可阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白，防止其在胎盘血管基底膜上的沉积，促进胎盘血液循环，增加胎盘灌注量，使胎儿血液循环量增加，增加羊水量，从而改善胎盘功能，从根本上改善宫内微环境，促进胎儿生长。

3 LMWH在治疗重度子痫前期中的作用

低分子肝素是普通肝素利用酶或化学手段解聚而成的小分子产物，与普通肝素相比，低分子肝素出血、血小板减少及骨质疏松等不良反应明显减少，且生物利用度较高、半衰期长、作用持久，无须监测出凝血指标和血小板，安全性更好，因此逐渐取代肝素。且和普通肝素一样都不能通过胎盘，也不分泌于乳汁中，妊娠期和哺乳期使用安全，对胎儿无致畸作用。

LMWH在治疗重度子痫前期中的作用主要有：(1)有抗凝、抗血栓、增强纤溶活性作用，需要指出的是LM-WH对已形成的血栓没有溶栓作用，只能抑制新血栓的形成及抑制刚形成的小血栓进一步发展并促使纤溶系统溶栓，避免再发生微循环障碍。(2)可改善血管内皮细胞损伤。(3)能改善胎盘循环、围产儿预后。(4)子痫前期患者基础肝素水平及其抗凝活性均比正常孕妇下降50%。因此，应用LMWH可补充内源性肝素的不足。(5)LMWH对妊娠期高血压疾病肾脏损伤有一定的防护作用，可减少尿蛋白。(6)有降压、利尿、消肿作用。

4 LMWH早期干预治疗重度子痫前期的用药方法

2008年，在美国胸科医师协会(ACCP)制定的溶栓与抗栓指南中，LMWH的推荐级别增强，并指出其可用于治疗妊娠期高血压疾病、胎盘功能低下、胎儿生长受限等，同时还可用于产科弥漫性血管内凝血抢救等。我们认为可在重度子痫前期传统治疗（解痉、降压、镇静、适时终止妊娠）的基础上加用低分子肝素进行早期干预治疗。低分子肝素使用方法：低分子肝素用量尚无统一治疗规范，一般为5000 U/d腹壁皮下注射（一般选取患者脐上、下125px，左、右250px为注射部位，并应除外脐周lcm区域），1次/d，5d为1疗程，间隔5d可以重复使用，拟终止妊娠前24h停用。具体用量可参考D-二聚体水平、部分凝血活酶时间(APTT)及凝血酶原时间一国际标准比率（PT-INR）调整。

5 LMWH对母儿的影响

LMWH最主要的不良反应是出血，但一般是在应用剂量较大或静脉注射时发生，妊娠期皮下注射常规剂量的LMWH不增加出血危险。国外对有重度子痫前期、死胎、胎盘早剥等病史者，在以后的妊娠中，预防性应用低分子肝素及阿司匹林，发现妊娠并发症减少，新生儿孕周及体重较前次妊娠明显提高，产后未发生母儿出血性疾病，且未增加孕妇皮下及齿龈出血，使母儿情况得到改善。LMWH不能通过胎盘，对胎儿凝血功能无影响。并且动物的诱变和致畸实验证实LMWH无致畸作用。不增加新生儿病理性黄疸发病率。因此，LMWH早期干预治疗重度子痫前期有良好的临床应用前景。

总之，重度子痫前期发病临床病症是由轻到重呈阶段性发展，在临床症状出现之前，给予早期肝素干预治疗，虽不能完全预防重度子痫前期孕妇发病，但可明显改善母体的病理性高凝状态，改善新生儿预后，不增加产后出血量，并可减少并发症的发生。因此，重度子痫前期患者应用低分子肝素进行干预治疗是安全且有效的。但鉴于国内外均无关于其用药剂量等的相关指南，因此在治疗过程中的一些问题，如在血压控制不满意时能否抗凝，哪些指标可以用来监测并指导用药，用药剂量是否需根据病情和病人体质适当调整，患者相关凝血指标未得到改善是否与用药剂量不足有关，是否需要重复用药及重复用药的疗效等仍须进一步探讨。

参考文献：略