子痫前期多因素发病及多机制发病通路之综合征再认识

目前，关于妊娠期高血压疾患是表述一组于妊娠期出现的高血压疾病已经毫无争议。但是对于这一组疾病中的子痫前期—子痫( Preeclampsia eclampsia，PE-E)，究其PE-E仅为妊娠特发表现的一种特发疾病还是为“综合征”表现形式的一组疾病，是一个在不断深入探讨的争议性课题。不论是从疾病名词的变迁到诊断分类和诊断标准的不断的变化，可以说，对于PE-E的认识在不断的深入。伴随着对早发型和晚发型子痫前期不同病因和发病机制的临床研究和基础研究的推进，影响PE-E发病的多因素和异质性以及发病机制的多通路在不断被揭示和发现，从多少年前的“妊娠高血压综合征”到现今的“子痫前期—子痫综合征”，综合征之内在涵义大有不同。不仅仅是将PE与E的并联，而是对PE疾病发生起因的思考，这样的认识及其有助于我们更深层次的认识这个逾越多少个世纪令研究者探索着的疾病。

 1． PE多因素发病特点有待深层次认知：流行病学和临床学研究已经揭示，PE发病受到多种风险因素影响，包括子痫前期史、糖尿病、高血压、自身免疫病、肾病、多胎、初孕妇、家族史、高体质量指数及年龄≥40等因素，存在于不同个体的这些不同的风险因素都在赫然揭示着PE存在着不同的多病因和发病的多因素影响。通过对早发型PE发病机制研究已经发现早发型PE的病因、发病机制都有别于晚发型PE。仅就高血压的异质性就发现存在PE发病的不同影响。有研究显示，母体慢性高血压病史是早发型子痫前期的风险因素，而慢性高血压家族史是晚发型子痫前期的风险因素。早发型PE可能存在早期胎盘植入不良、螺旋动脉重塑障碍，进而导致胎盘缺血，而晚发型PE则与心血管疾病及代谢性疾病等母体的基础状态有更多的关系。

临床更多发现，早发型子痫前期小于胎龄儿、羊水过少、低Apgar评分、死产和新生儿死亡的发生率均高于晚发型子痫前期，尤其是伴有子宫动脉血流异常时。早发型PE的遗传基因类型以及母体基础病理状况等对某些触发因素，如胎盘灌注障碍、以及母体生活习性和环境等影响因素变化具有敏感性和发病易感性。我们在临床表型研究看到早发型PE不仅仅发病早、病情重和母儿预后差，而且在PE个体存在明显的靶器官累及的不平行性以及临床表型多样性和复杂性，这就让我们去思考既要考虑PE发病整体普遍性也要关注其亚群体发病的异质性。近年我们在动物实验中还发现，不良因素作用在不同妊娠时间段，可以诱发出早发和晚发PE样改变的不同表现形式。若在妊娠早、中期受到不良因素影响，可以影响胎盘一胎儿以及母体病变，而对胎盘-胎儿影响非常明显，在妊娠晚期受到不良因素影响时则以母体受累及为主。我们近期研究显示，存在脂代谢缺陷者可以表现出单纯的妊娠期高血压变化，但在同时叠加有孕期不良因素刺激情形下就表现出了子痫前期样改变。而孕前存在自身免疫疾病也是影响子痫前期发病的病理因素。这些研究在揭示着母体遗传背景和基础病理状况及孕期不良环境等因素，都是导致不同妊娠期高血压发病表现类型的影响因素。以往的多数临床研究往往将合并有内科疾病的PE病例剔除在外，对于早发型PE临床发病风险的探究启迪着对此病的认知，母体基础状况和基础疾病史在PE尤其是早发型PE发生发展中扮演着重要角色。

妊娠期高血压疾患更易于发生在初次暴露于绒毛膜绒毛、暴露于过多绒毛，如多胎或葡萄胎、患有基础肾脏或心血管疾病以及在妊娠期易发生高血压的遗传倾向，这些都显示了PE脱离不开母体基础状况以及综合因素的多发病因素影响。仅就PE而言，不仅仅是一种疾病，更有可能是一组或一群疾病的共同表型，作为一种综合征形式出现。与其说PE是妊娠特发疾病，更可以说是多种异质性疾病或母体潜在病理状况在女性共同具有的妊娠期间或因饮食环境等因素诱发母体表现出了具有共性终端形式的“表现期”，也可以是妊娠期成为了异质性共表达的“窗口期”。

 2． PE-E PE发病机制多通路有待深层次探索：迄今，虽然关于子痫前期发病机制研究最多和最为深入及广泛，但发病机制仍然不清楚。关于PE的发病机制就有许多不同学说，如子宫-胎盘缺血学说、免疫学说、氧化应激学说、代谢紊乱学说、遗传学说及神经体液调节学说等。每一个发病的人类个体都有着不同的发病背景。临床如此，动物实验亦然。动物实验有助于人类突破自体研究的限局并且扩展了研究的视野。PE样动物模型的建立是深入探讨PE发病机制的手段之一。建立研究的动物模型就有子宫胎盘缺血学说相关的模型，免疫学说相关的肿瘤坏死因子-a注入模型，氧化应激学说相关的极低剂量内毒素注入模型，代谢紊乱学说相关的高胰岛素模型，以及神经体液调节相关的肾素血管紧张转基因模型等诸多模型。不同的PE样动物模型的建立分别支持了不同发病机制的假说，也为PE多因素发病机制提供了研究基础。然而，任何一种学说或者动物模型都无法解释所有PE患者的发病机制，只能解释每种学说所对应的研究亚群的发病机制。

近年来，针对早发型子痫前期与晚发型子痫前期不同病因发病机制的研究范畴和水平之广泛，涉及到分子遗传学、分子生物学、细胞生物学、组织病理学以及流行病学。有研究显示，胎盘灌注障碍在早发型子痫前期为突出特点，而在晚发型者则并未构成主要影响因素。早发型与晚发型存在不同的风险因素，存在着不同的母体状况，病理生理指标也存在着明显不同。针对不同发病机制的预测和预防方法虽很诱人但总是存在着临床实施的限局性，涉及的各种预测和预防方法在早发型及晚发型PE存在着不等同的应用价值。

在某些抗血管生成因子以及子宫动脉和脐动脉多普勒血流变化等方面研究，显示出这些指标对早发PE有着超出晚发型者的预测价值。研究还显示，早发型与晚发型存在着不同的遗传起源，早发型子痫前期的遗传基因类型对某些触发因素如胎盘灌注障碍以及母体生活习性和环境等影响因素的变化具有敏感性和PE易感性。在代谢组学生物标志物预测子痫前期的研究中，涉及的代谢种类包括碳水化合物代谢、脂肪酸代谢、酮代谢和肉碱类代谢、脂代谢、氨基酸代谢等。在关于血清频谱蛋白组学研究中，同样获得了与糖代谢、凝血相关、免疫相关以及脂类代谢和转运相关的血浆蛋白质类。而目前更多关注的临床风险因素评估更是将多因素、多通路致病成因展现得相当清晰。

现有的临床研究和基础研究更多的是以发病群体为基础，对于子痫前期发病风险因素的扩展更加清楚地认识了个体间发病的异质性和多因素致病性问题。以病人为基础的亚群体和疾病的亚分类研究会不断地推进对于妊娠期高血压疾病的认知。近期英国一项前瞻性研究显示，妊娠早期注册时蛋白尿或同时存在子痫前期临床风险因素者子痫前期发生率增加并与不良妊娠结局相关，强调在产前检查计划中加以关注。同时，也注意到有20%潜在的慢性肾脏疾病的首发临床表现就是妊娠期的PE。一项系统回顾和荟萃分析显示，在PE中动脉硬度比较妊娠期高血压患者有明显增加，认为有助于预测PE和及其在继后生存期发生心血管并发症的风险。而这样的研究结果也警示，有必要去考虑PE发病前母体心血管存在的基础状况。以往更多的是将脂代谢和FFA作为PE发病预测的生物化学标志物。我们以往的研究也显示，PE存在脂代谢异常和脂肪酸氧化障碍，脂代谢障碍和妊娠期的不适应性很可能是早发PE致病因素之一。近年来，已有研究发现，妊娠早期阶段脂代谢轮廓在复发PE和PE史病例中就存在不同的特点。这提示，即使在PE病人中也存在不同脂代谢方面的影响。多年来，我们在脂肪酸氧化异常与早发型PE的系列研究中，发现线粒体脂肪酸B-氧化代谢与早发型重度PE密切关系。早发型重度PE伴有肝脏损害者，胎盘中线粒体脂肪酸B氧化循环中的长链脂肪酸氧化酶基因表达明显降低。在动物实验中发现早中期妊娠阶段PE样病变鼠胎盘存在明显的病理变化，而且早、中期妊娠阶段PE样病变胎盘存在长链脂肪酸氧化酶表达明显降低。对胎盘滋养细胞体外培养研究中，发现LCHAD基因和蛋白表达水平在早发型重度PE和HELLP综合征组中比晚发型重度PE的降低更为显著。我们和国外学者的研究都揭示，不同PE临床类型可能存在不同的脂肪酸氧化代谢变化和影响。提示，对PE病因发病机制研究要注意个体代谢异质性，有必要逐步从PE多因素发病和多种通路参与机制调节研究的可能性进行深入探讨。

子痫前期发病受多种因素影响。临床存在的复发性流产史、重度PE史尤其是早发型PE病史、代谢紊乱、自身免疫病及母体潜在基础疾病，都是子痫前期尤其是早发型者高危因素，并且存在遗传易感性。影响到滋养细胞浸润和胎盘发生发育相关的因素都可能成为早发型PE致病因素，而这些风险在发病个体可能是慢性因素存在着异质性，每个个体发病的背景情况决定了相应的不同发病机制。而妊娠特定时期胎盘和胎儿生长发育的能量代谢和需求使PE在不同个体和不同因素影响下，即呈现出重症者器官受累的不平性性又表现着高血压和（或）蛋白尿的共性，不良因素在不同妊娠阶段的影响和也可以影响早发及晚发不同的PE表现形式。虽然病因发病机制有不同学说，任何一种学说都无法解释所有PE的发病。这样的多重因素提示我们有必要从多边角度重新审视将PE作为“一种妊娠特发病”的病因发病机制的研究视点。从综合征的角度去思考会无限拓展研究的视野。PE很可能是不同致病成因基础上在妊娠母体有着相同和共性临床表现的系统性疾病。从不同成因探索PE不同发病机制及其可能的“殊途同归”终结途径，将有益于在临床医疗中从多环节和多角度提供预防和监测，阻断和减缓PE的发生发展。