如何规范产后出血的药物治疗

　　产后出血（postpartum hemorrhage）是分娩期严重的并发症，为孕产妇死亡四大原因之首[1]。每年全球约有15万名产妇死于产后出血。因而，对于产后出血的预防与治疗是降低孕产妇死亡率的重要途径。引起产后出血的原因分别为子宫收缩乏力、胎盘因素、软产道裂伤及凝血功能障碍。这些因素可以互为因果、互相影响。其中子宫收缩乏力引起的产后出血最为常见。胎儿及胎盘娩出后，依赖于子宫肌收缩压迫肌束间的血管达到止血目的，任何影响子宫收缩与缩复的因素均可导致宫缩乏力性产后出血。 产后出血的药物治疗主要是针对子宫收缩乏力的宫缩剂治疗。近年来，多种促进子宫收缩的药物在临床上应用，为预防和治疗产后出血提供了更多的选择，同时也减少了一些侵入性操作带来的风险。这些宫缩剂的成分和作用机制不同，适应证和禁忌证也有所不同，需要临床医生熟悉与掌握，以便于更有效、合理地进行产后出血的药物治疗。本文综合国内外文献及临床应用经验，对产后出血药物治疗的规范应用做一介绍。文中将针对不同的宫缩剂就其药物作用机制、使用方法、不良反应、适应证及禁忌证等方面进行阐述。由于宫缩剂可同时用于引产和催产中，文中提到的禁忌证仅限于治疗产后出血的禁忌证。同时建议临床中针对产后出血患者进行先简后繁的分阶梯、个体化治疗。在介绍具体药物之前应该再次强调，产后出血的病因治疗是最根本的治疗，是产后出血救治成功的关键。一旦发生产后出血，应仔细检查宫缩情况、胎盘、产道及凝血机制，针对病因进行积极处理。各种原因引起的产后出血通常均需要宫缩剂的配合，但不同病因产后出血的救治中其所占的地位有所不同。常用的宫缩剂包括缩宫素类和前列腺素类，各类宫缩剂中具体药物可有作用时效和剂型等差异。宫缩剂的应用常常与子宫按摩同时进行。在产后出血的治疗过程中，除应用宫缩剂外，有时需配合应用止血剂。

1缩宫素类宫缩剂
1.1缩宫素（oxytocin）为预防和治疗产后出血的一线药物。2012年世界卫生组织预防产后出血指南中指出推荐使用缩宫素作为预防剖宫产产后出血的宫缩药物。

1.1.1作用机制
间接刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的子宫收缩作用。只对子宫体平滑肌起作用。

1.1.2药物动力学
肌内注射后3～5min起效，作用持续30～60min；静脉滴注立即起效，15～60min内子宫收缩的频率与强度逐渐增加，然后稳定，滴注完毕后20min，其效应渐减退。半衰期一般为1～6min。经肝、肾代谢，经肾排泄，极少量是原形物。

1.1.3治疗产后出血时使用方法
缩宫素10 U肌内注射、子宫肌层或宫颈注射，以后10～20U加入500 mL晶体液静脉滴注，给药速度应根据患者的反应调整，常规速度为250mL/h，约80mU/min。

1.1.4不良反应
缩宫素应用相对安全，大剂量应用时可引起高血压、水钠潴留和心血管副反应；快速静脉注射未稀释的缩宫素，可导致低血压、心动过速和（或）心律失常。

1.1.5禁忌证
明确缩宫素过敏者、子宫收缩乏力长期用药无效者。宫腔内感染者慎用。

1.1.6应用体会
因缩宫素有受体饱和现象，无限制加大用量效果不佳，反而出现副反应，故24 h总量应控制在60U内。缩宫素价格便宜、应用简便、安全、起效快、代谢快，是预防和治疗产后出血的首选药物。

1.2卡贝缩宫素（Carbetocin）[2]（商品名巧特欣）

1.2.1作用机制和药物动力学为合成的8肽结构长效缩宫素受体激动剂，同样只对子宫体肌肉收缩起作用。半衰期为40～50min，2min起效，持续1～2h。

1.2.2用法
胎儿娩出后以100μg（1支）静脉推注。单次给药。

1.2.3不良反应
安全性与缩宫素相似。

1.2.4禁忌证
对缩宫素及卡贝缩宫素过敏者禁用，有血管疾病特别是冠状动脉疾病者慎用。

1.2.5应用体会
卡贝缩宫素作为长效缩宫素作用持续时间长，适用于宫缩乏力所致产后出血，但因其费用明显高于缩宫素，不建议代替缩宫素常规应用。同时，单剂量注射卡贝缩宫素后这里是一个图片一些患者可能没有产生足够的子宫收缩，此时，不能重复给予卡贝缩宫素，但用其他子宫收缩药物进行更进一步的治疗是允许的。对持续出血的病例这里是一个图片需要排除胎盘碎片的滞留这里是一个图片、凝血疾病或产道损伤。尽管还没有胎盘部分滞留或胎盘截留的病例报道，但是如果在胎盘娩出前给予卡贝缩宫素，从理论上讲，上述情况仍有可能发生。

2前列腺素类
2.1卡前列素氨丁三醇（商品名：欣母沛hemabate）

2.1.1作用机制
为前列腺素F2α衍生物（15-甲基PGF2α），引起全子宫协调有力地收缩（子宫体和子宫下段）。

2.1.2用法及药物代谢
250μg（1支）深部肌内注射或子宫肌层注射，3 min 起作用，30 min 达作用高峰，可维持2 h；必要时15～90min重复使用，总量不超过2000μg（8支）。

2.1.3不良反应
副反应轻微，偶尔有暂时性的恶心、呕吐等。

2.1.4禁忌证
对卡前列素氨丁三醇注射液过敏的患者，急性盆腔炎患者，有活动性心、肺、肾、肝疾病包括哮喘的患者禁用。高血压患者慎用。

2.1.5应用体会
适用于常规处理方法无效的子宫收缩弛缓引起的产后出血现象，常规处理方法应包括静注缩宫素、子宫按摩以及肌肉注射非禁忌使用的麦角类制剂等。约75%的患者单次注射后有效，应用2支后子宫收缩没有改善应考虑改用其他药物或其他方法治疗。由于其常可导致患者呕吐，可以在应用本品前预防性应用止吐剂。由于卡前列素氨丁三醇价格较贵且胃肠道反应明显，国内外对于其在预防产后出血方面的研究较少，2001年英国Lamont等报道了卡前列素氨丁三醇与syntometrine（缩宫素加麦角新碱）在预防产后出血方面的对比，该研究因卡前列氨丁三醇的胃肠道反应明显而中止。从临床经验看，对于有产后出血高危因素的产妇，预防性应用缩宫素药物后，如在分娩短时间内出血仍较活跃，主要由于宫缩乏力所致，可以考虑预防性使用卡前列氨丁三醇［3-4］。

2.2卡前列酸栓 （商品名卡孕栓）

2.2.1作用机制
卡前列酸系天然前列腺素F2α的衍生物。有增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强全子宫肌收缩力的作用（包括子宫体部和子宫下段）。

2.2.2药物代谢
通过阴道黏膜缓慢吸收，分布于全身组织，约2～3h     达峰值，持续有效时间约6～8h，少量药物原形随尿排出。

2.2.3用法
常为1mg（2粒）阴道给药，用于治疗出血也有舌下含服或直肠内给药的报道（未写入说明书）。

2.2.4不良反应
少数人可发生恶心、呕吐、腹泻和腹痛等。

2.2.5禁忌证
过敏体质或对本品有过敏史者；急性盆腔炎患者，有心、肝、肾、肾上腺皮质功能不全者，青光眼患者，镰状细胞性贫血患者，高血压患者，严重哮喘患者，胃肠功能紊乱者，癫痫患者。

2.2.6应用体会
卡孕栓用于治疗产后出血应用方便，价格适宜，但使用时应注意其禁忌证。

2.3米索前列醇（misoprostol）

2.3.1作用机制
系前列腺素PGE1的衍生物，引起全子宫有力收缩。

2.3.2药物动力学
米索前列醇口服吸收迅速，1.5h后即可完全吸收。口服15min后，血浆活性代谢物米索前列醇酸可达峰值，单次口服200μg平均血药浓度峰值为0.309μg/L。血浆蛋白结合率为80%～90%。药物在肝、肾、肠、胃等组织中的浓度高于血药浓度。消除半衰期为20～40min，每12h 口服400μg体内不产生蓄积。口服后约75%随尿排出，约15%自粪便排出；8h内尿中排出量为56%。舌下含服时11min起效，作用可持续3h。

2.3.3应用方法
米索前列醇200～600 μg顿服或舌下给药。其理想的用药途径及用药剂量尚不确定。文献中有200～1000 μg口服、舌下含服及直肠用药或多种途径联合用药的研究，WHO推荐800μg舌下含服［5-6］。

2.3.4不良反应
米索前列醇副反应较大，恶心、呕吐、腹泻、寒战和体温升高较常见。

2.3.5禁忌证
活动性心、肝、肾病及肾上腺皮质功能不全者慎用，青光眼及过敏体质者禁用。

2.3.6应用体会
米索前列醇多用于没有注射用宫缩剂或有禁忌使用注射用宫缩剂时。在治疗产后出血方面，无论作为首选用药或作为辅助用药，均无强烈的证据表明米索前列醇优于其他宫缩剂。但与卡前列素氨丁三醇不同的是，国外报道米索前列醇可以用于合并有高血压和哮喘的患者。但应注意我国国产米索前列醇说明书中提及哮喘为应用禁忌。增加米索前列醇应用剂量时，发热的概率增加。

3止血剂
3.1氨甲环酸

3.1.1作用机制
抗纤溶药物，阻止纤维蛋白酶原、纤溶酶与纤维蛋白的结合，在控制顽固性产后出血方面起作用。

3.1.2使用方法
静脉滴注：一般成人1次0.25～0.5g，必要时可每日1～2g,分1～2次给药。

3.1.3禁忌证
有血栓形成倾向及心梗倾向的患者慎用。

3.1.4应用体会
目前缺乏氨甲环酸在产后出血治疗中的多样本临床报道，个案多用于子宫收缩良好时，胎盘粘连面出血时的辅助治疗。

3.2重组凝血因子Ⅶ（γFⅦa）

3.2.1作用机制
诱导损伤部位止血，加速凝血酶生成，形成稳定的纤维栓子稳定病情。

3.2.2使用方法
静脉给药，一般用量60～120μg/kg体重。推荐初始剂量40～60μg/kg，如15～30min后仍出血，考虑再次追加40～60μg/kg的剂量。总量在200μg/kg后效果仍不理想者，需重新检查使用γFⅦa的前提条件。

3.2.3安全性
不包含任何人类血清成分，无病毒污染。

3.2.4副反应
最常见的是注射部位疼痛、发热、头痛、呕吐、血压改变及皮肤过敏反应。

3.2.5应用体会
　　尽管缺乏病例对照资料，临床医师在治疗危急的产后出血患者时应知道，γFⅦa虽然昂贵，但其具有治疗威胁生命的产后出血的潜力。在应用本品前应告知患者及家属，此种应用为经验性地“非适应证型”应用，并获得了大量国内外应用研究资料的支持［7-9］。

3.2.6推荐应用方案B-Lynch等在产后出血指南中推荐了γFⅦa的应用方案，其推荐的应用先决条件如下：血红蛋白>70g/L，INR<1.5，纤维蛋白原≥1g/L，血小板≥50×109/L。pH值纠正≥7.2；尽可能恢复体温至生理范围。推荐的补充治疗包括：新鲜冰冻血浆5～10mL/kg体重（4～5单位）；冷沉淀1～1.5U/10kg（8～10单位）；血小板1U/10kg（5～8单位）；纠正酸中毒；低体温患者保暖。

　　可见，在产后出血的治疗中，首选缩宫素为一线用药，当单独手法按摩子宫和缩宫素不能达到止血目的时，可以考虑使用卡贝缩宫素、卡前列素氨丁三醇或卡前列酸栓。在没有注射用宫缩剂或注射用宫缩剂使用禁忌时可以考虑使有米索前列醇，合并有高血压或哮喘的产后出血患者可以考虑使用米索前列醇。当药物加强宫缩治疗无效时应注意不同药物的起效时间及持续时间，此外，一方面要重新核对有无合并其他原因所致产后出血，另一方面应及时采用必要的进一步治疗如宫腔填塞或子宫动脉栓塞等［10］。

　　综上所述，宫缩剂种类、药效及剂型各异，其各有优点和缺点，在治疗产后出血的应用中，通常是序贯、联合、分阶梯的应用，没有哪一个更好，只有个体化的应用于不同的患者才能达到经济、安全、高效的治疗。

参考文献 略

通讯作者：刘俊涛
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