生殖内分泌最重要的是对卵胞发育的调控,为了生育、繁衍后代,需要通过一些基础干预来调控卵胞的发育。来自华中科技大学附属同济医院的朱桂金教授对生殖内分泌进行了详细讲解。
朱教授提出,整个生殖的中心,主要涉及的激素有,促腺激素和释放激素,两个细胞,颗粒细胞和膜细胞,两个性腺激素,雌激素和B激素。促腺激素通过颗粒细胞核膜细胞来调节卵道的发育,在整个系列当中,促腺激素、颗粒细胞和膜细胞是整个生殖中心最关键的部位。在FSH和LH的作用下,膜细胞核颗粒细胞的功能发生特异性的、有序的变化。
FSH是针对颗粒细胞发挥作用,刺激颗粒细胞增殖,只有颗粒细胞具有FSH受体。FSH颗粒细胞是内分泌,而颗粒细胞存在着雄激素的受体,颗粒细胞对FSH的敏感性,属于糖分泌调节。另外一颗粒细胞存在着芳香化酶,只有颗粒细胞存在着芳香化酶,它能够把雄激素转化为雌激素。颗粒细胞在FSH作用下,能合成B激素,B激素既发挥反馈作用,也有是内分泌后反馈的作用,又发挥糖分泌作用。
颗粒细胞的特点
第一、颗粒细胞在LH成功之前,不具有类固醇快速调节蛋白,所以在LH空之前,颗粒细胞不能够合成孕烯醇酮。第二、颗粒细胞没有遇到α羟化酶,它不能合成雄激素。第三、早期的卵胞期,颗粒细胞是没有FG受体的,它不能接受FG的刺激,要到完全胞期才能形成FG受体。
颗粒细胞在晚卵胞期,形成了FG受体,它的意义,第一个是在优势卵胞的优势化中的意义,也是人类单卵胞发育的精神之一。只有颗粒细胞出现了LH受体的的卵胞,才能够在FSH下降的同时接受FSH和LH的刺激,让免疫闭锁,继续发育。这时候LH补充了L体、FSH的不足,发挥了相同的作用。也就是卵胞的后期,我们LH可以取代FSH的作用。所以说优势卵胞是FSH和雄激素受体分布,而后期能够出现LH受体。另外一个颗粒细胞出现LH受体,为它最后能够接受LH通,是整个颗粒细胞防腐化奠定了基础,如果没有形成LH受体,这种颗粒细胞不能放腐化。所以颗粒细胞在卵胞发育的后期形成了LH受体,意义非常重大。
粒细胞的特性
颗粒细胞是具有FSH和雄激素受体,具有芳香化酶的的活性,能够产生抑制素,没有生成α羟化酶的活性,不能合成雄激素,没有类固醇快速调节蛋白,不能合成孕烯醇酮,没有LH受体,这是早卵胞期。而晚卵胞期,LH受体形成,而且LH以后能够形成类固醇快速调节蛋白,这也是卵胞期合成雌激素,而黄体期形成孕酮的原因之所在。
LH和膜细胞
从卵泡发育,刺激卵泡开始,膜细胞就存在了,它始终具有LH受体和17-α羟化酶的活性,因此LH能够刺激膜细胞产生雄激素。另外,膜细胞能够发挥糖分泌的作用,加强FSH的作用,促进颗粒细胞对FSH的敏感性。低剂量的LH能够上调膜细胞LH受体的含量,诱发颗粒细胞LH受体的形成。所以卵泡的发育需要一定水平的LH,但是超过了LH峰值,反而抑制颗粒细胞增殖。卵泡最后停止发育,进行分化,小卵泡闭锁,减少卵泡素。
朱教授提到LH能调节酶的活性。因为LH是双向调节17-α羟化酶的活性,也就是小剂量的LH增加17-α羟化酶的活性,大剂量的LH峰值降低17-α羟化酶的活性和含量,而且同时降低芳香化酶的活性,雌激素是下降的。所以一旦LH峰值出来,雌激素很快会下降。在卵泡内,LH增加的同时,胆固醇裂解酶的活性是增加的,所以LH峰之后胆固醇裂解酶的活性显著增高。LH峰值是颗粒细胞表达类固醇快速调节蛋白,因此LH峰值之后颗粒细胞就可以合成孕烯醇酮了。
LH发挥了双向调节酶的关键性作用,卵泡期少量的LH可上调17-α羟化酶活性,主要是产生雌激素,很少产生孕酮。而LH峰值以后,17-α羟化酶的活性是下调的,就是说雌激素马上下降,有利于产生孕酮。但是它始终上调胆固醇裂解酶的活性,所以颗粒细胞类固醇调节蛋白的活性,所以黄体期的孕烯醇酮是增加的,为孕酮合成提供了服务。
卵胞期主要产生雌激素的原因
17-α羟化酶是雌激素合成的腺素酶,而胆固醇裂解酶是孕酮合成的腺素酶。卵胞期需要的孕烯醇酮水平比较少,一般雌激素的水平是低剂量的,此时颗粒细胞不能够产生孕烯醇酮,因为它没有类固醇快速调节蛋白,不能够把胆固醇运送到腺体内膜来变成孕烯醇酮,颗粒细胞不能产生孕烯醇酮。对于膜细胞来说,尤其胆固醇裂解酶的活性比较低,所以LH值比较低,所以这个时候的孕烯醇酮产生比较少。但是,LH上调了17-α羟化酶的活性,所以17-α羟化酶和芳香化酶的活性很高,所以将膜细胞产生的孕烯醇酮转化为雄激素,再变成雌激素。所以反应是向α5活性来进行的。
到了黄体期,我们孕烯醇酮的需要量大大增加,孕酮是以NG水平来计算的,那么这两个单位是相差1000倍。所以这个时候LH上调了颗粒细胞的类固醇快速调节蛋白,而胆固醇裂解酶的活性也增加了,而颗粒细胞和膜细胞都能够合成孕烯醇酮,满足了黄体期大量的孕烯醇酮的需要。但是同时LH峰值下调了17-α羟化酶和芳香化酶的活性,雄激素、雌激素的活性减少了,反应有利于向孕酮方向,以就是α4活性来进行。 初排卵时孕酮水平升高,原因是孕烯醇酮合成过多,17-α羟化酶相对或者绝对不足,或者芳香化酶不足。首先第一步,通过胆固醇裂解酶变成孕烯醇酮,通过类固醇急性期调节蛋白,增加孕烯醇酮的合成。在卵胞期,由于胆固醇合成胆固醇裂解酶的活性比较低,而颗粒细胞不能产生孕烯醇酮,因而孕烯醇酮的来源比较少。当孕烯醇酮来源比较少的时候,LH峰值是上调17-α羟化酶,因为量比较少,这个酶的活性很强,那么就往α的活性走。那么当形成雄激素以后,由于卵胞的芳香化酶活性很强,所以反应往这边走,卵胞期所以就没有孕酮的生产。
到了黄体期,孕烯醇酮产生增加,对于颗粒细胞和芳香化酶都能够产生影响。LH峰值以后17-α羟化酶的活性明显下降,大量的孕烯醇酮在没有17-α羟化酶作用的情况下走到α4的活性,形成了孕酮。一旦形成孕酮,要变成雄激素也同样需要17-α羟化酶,但是17-α羟化酶的活性在LH峰值以后已经下降了,所以产生的孕酮增加,而后面又没有足够的17-α羟化酶往后进行,所以孕酮集聚以后,黄体期产生的孕酮就多了。有些人认为,卵巢里面产生的孕酮,实际上不是中间产物,而是中后产物,也就是在卵巢里孕酮一旦形成,它是不能够向雌激素转化。这就是为什么卵胞期只产生雌激素和少量的孕酮,而在黄体期产生大量的孕酮和少量的雌激素,其实是LH和17-α羟化酶的作用。
糖分泌的作用
糖分泌的作用也很重要,颗粒细胞和膜细胞之间存在有一个糖分泌的调节,颗粒细胞能够调成膜细胞,膜细胞也能调成颗粒细胞。促进晚期卵胞期雄激素的合成,为雌激素提供服务。而膜细胞产生的雄激素,作用于颗粒细胞的雄激素受体,增强颗粒细胞对LH的敏感性,增加卵胞的共性,近年来越来越受重视。
促排卵的基础有三个,第一,在卵胞发育期最重要的激素是FSH;第二,卵巢内要有一定数量的卵胞数;第三个,卵胞必须要发育到能够对LH发生反应的阶段:如果卵胞过小,对LH反应不够,使用促腺激素也不起作用;如果卵胞发育已经超过它的最佳时机,使用促腺激素同样无效。所以在FSH促排卵的时候,要注意它的剂量和促排卵的时机。第一个剂量,首先要超过它的孕值,促排卵的剂量必须要超过一个,就是你要单卵胞发育的话,或者是一群你需要多卵胞发育,那么它的卵胞的最高的孕值。第二个就要注意FSH上的剂量,并非FSH越大剂量越好,因为越大剂量它能够上调或者下调支撑的受体,大剂量是下调支撑受体。如果卵胞数不够多,用大剂量也无效。第二个要注意它的启动时机,卵胞必须要蓬勃化。
孕值与孕值窗
1978年布朗提出孕值的概念,LH必须要超过一个或者一群卵泡的孕值,如果不超过孕值,用多大剂量的卵泡都不能生长。另一个是孕值超的概念,FSH必须持续在孕值以上的一定时间,才能够维持卵泡发育。大剂量之后再减少剂量,大部分的卵泡都不会发育,只有很少的卵泡能够发育,这就是孕值窗的概率。孕值是代表卵泡被刺激的敏感性,是卵泡敏感性的指标,它不代表卵泡的储备。而孕值窗是表示FSH在孕值以上持续的时间,它是一个时间的效率,剂量决定于这个卵泡是否发育,而持续时间决定卵泡发育的多少。
剂量和启用时间
卵泡一般需要大剂量,但是卵泡少的时候,大剂量也不起作用,反而会占用受体,影响卵泡的发育,不能使小卵泡生长。而小剂量还有可能促进卵泡的发育。朱教授还强调使用的时机,卵泡必须发育到一定的直径,处于最佳的发育阶段,具有一定数量的FSH受体,才能够接受FSH的刺激。错过最佳发育阶段的卵泡会走向闭锁。
FSH小结
最后,朱教授进行了总结:FSH的剂量不能过大,启动的时机必须要把握好。对于LH在排卵中的作用,朱教授提到LH对卵胞没有直接作用,单用LH不管用多长时间,卵胞不会最后发育成熟。但是LH也必须用一支,通过雄激素的糖分泌作用,供给早卵胞。LH不可以过低,LH过低,卵胞对FSH不敏感的时候,促排卵不起作用。LH对卵胞发育的影响,最主要的影响早期卵胞。但是雄激素不同,雌激素水平下降,孕激素上升,在没有足够的LH、17-α羟化酶的情况下孕激素会上升。降调以后LH的表现为雌激素过低,或者表现为卵胞比较小,无法启动,而用足够量的FSH,则会导致发育很慢,甚至会停止。
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