循因施治复发性流产

复发性流产是指与同一性伴侣连续发生 3 次及以上的自然流产。多数专家认为，连续发生 2 次流产即应予以重视。复发性流产是导致育龄女性生育失败的主要原因之一。不同地区、不同阶层及不同年龄的统计结果显示，发生 2 次及以上流产的患者约占育龄女性的 5%，3 次及以上者占 1%~2%，且该病的复发风险随流产次数增加而上升。

复发性流产病因复杂多样，缺乏特异性临床表现，多数患者同时存在多种致病因素，若检查项目不全面，未能及时给予相应治疗，将可能导致再次妊娠失败。但全面筛查涉及的检查项目繁多，不仅耗费时间，且费用昂贵。因此，临床实践中可以根据流产发生妊娠时长及胎儿状况作为判断依据，适当缩小筛查范围，选择适当、必要的检查项目。

一般而言，晚期流产且胚胎组织新鲜或胎儿有生机，主要考虑由解剖因素导致，需明确是否存在宫腔粘连、子宫纵膈等生殖器畸形及宫颈功能不全。对于晚期流产且胚胎已经停止发育，或胎死宫内者的筛查则侧重于血栓前状态、病原体感染及脐带羊水状况等。对于早期流产者则必须依照程序进行全面、规范的检查。本文对 5 大流产因素进行重点分析。

1．胚胎染色体异常

胚胎染色体异常是自然流产的最常见原因，但随着流产次数增加，胚胎染色体异常的可能性逐渐降低。

对有复发性流产史夫妇，需进行外周血淋巴细胞染色体核型分析，观察有无数目、结构畸变及畸变类型，以推断复发概率，实施遗传学咨询。如条件允许，尽量对流产物行染色体核型分析。

染色体异常导致的流产尚无有效治疗，需根据夫妇双方染色体异常的类型分别处理。罗伯逊同源易位携带者应避孕或绝育，以免反复流产或分娩畸形儿；常染色体平衡易位、罗伯逊非同源易位携带者，需通过产前诊断以决定是否终止妊娠。

2. 子宫结构异常

子宫结构异常导致的复发性流产占 12%~15%，包括子宫先天畸形、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌症以及宫颈功能不全等疾病。解剖学因素所致的流产基本为晚期流产。

目前建议所有复发性流产女性行盆腔超声检查，明确子宫外部形态、子宫内膜厚度、有无子宫肌瘤等。怀疑存在子宫异常者需通过宫腔镜、腹腔镜等进一步明确诊断。

对于存在鞍状子宫的复发性流产患者，可行子宫矫形术。隔子宫、宫腔粘连多采用宫腔镜切除纵隔或松解粘连。对宫颈功能不全者，可酌情行预防性宫颈环扎术。

3. 内分泌异常

内分泌异常亦是导致复发性流产的常见病因。除妇科内分泌异常外，甲状腺功能异常及糖尿病均可能引起流产。

通常检查女性激素，包括月经第 3 天检测催乳素、促卵泡生成素、促黄体生成素、雌激素、雄激素，排卵后第12天检测孕酮。此外还应检测甲状腺功能（三碘甲状腺素、甲状腺素、促甲状腺激素）及血糖，必要时行糖耐量试验。

一般建议甲状腺功能亢进症史的复发性流产患者，应在病情控制后开始妊娠；轻度患者在妊娠期应用抗甲状腺药物如丙基硫氧嘧啶，目前未发现与丙硫氧嘧啶相关的先天畸形。对已经确诊为甲状腺功能减退症者，建议甲状腺功能恢复正常 3 个月后考虑妊娠，且妊娠期须坚持服用甲状腺激素。

4. 血栓前状态

血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。前者是由于凝血和纤溶有关基因突变造成，后者则由抗磷脂抗体综合征、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液血栓前状态的疾病导致。

目前普遍认为，血栓前状态可改变子宫、胎盘部位血流，易形成局部微血栓甚至胎盘梗死，使胎盘血供下降、胎儿缺血、缺氧，最终引起胎儿发育不良而流产。

目前常用于检测血栓前状态的项目：（1）凝血常规四项，分别为凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、血浆凝血酶原时间及纤维蛋白；（2）血栓前状态分子标志物，包括蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ及D-二聚体；（3）相关自身抗体，如抗心磷脂抗体、抗 β2 糖蛋白抗体及狼疮抗凝血物；（4）同型半胱氨酸。

血栓前状态者的主要治疗方法是给予低分子肝素单药或联合应用阿司匹林。用药可从妊娠早期开始，一般可于经血 β- 绒毛膜促性腺激素确定妊娠开始。治疗过程中如胎儿发育良好，妊娠女性凝血 - 纤溶指标检测项目恢复正常即可停药。停药后须定期复查凝血 -纤溶指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需重新开始用药，必要时治疗需持续至整个妊娠期直到终止妊娠前 24 h。

除以上抗栓治疗之外，对于获得性高同型半胱氨酸血症女性，还可通过补充叶酸、维生素Ｂ 6 以及维生素B12 取得一定疗效。

5. 免疫紊乱

近年生殖免疫研究表明，复发性流产的病因半数以上与免疫紊乱有关，后者可分为自身免疫型和同种免疫型两大类。自身免疫型主要与抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫疾病和自身抗体有关。同种免疫型主要与妊娠免疫耐受失衡相关，包括保护性抗体缺陷和淋巴细胞紊乱两类。

所有复发性流产女性均应进行抗磷脂抗体的筛查，常用的检测指标为抗心磷脂抗体、抗 β2 糖蛋白抗体和狼疮抗凝因子。阳性诊断标准是指间隔≥ 12 周出现 2 次及以上的抗磷脂抗体（包括狼疮抗凝因子及抗心磷脂抗体）阳性，或抗 β2糖蛋白抗体＞ 20 RU/ml。其他种类的自身抗体包括抗精子抗体、抗甲状腺抗体等，与复发性流产的关系尚不十分明确，但提示可能存在免疫紊乱，对于分析复发性流产病因有一定辅助意义。抗核抗体阳性女性，需注意排除风湿免疫病。

对于免疫性流产女性，应通过细致而全面的检查了解免疫紊乱类型，针对性开展治疗。对于封闭抗体产生不足者，予以小剂量淋巴细胞主动免疫，具体疗程目前尚无统一标准。作者医院常用疗程为妊娠前进行 4 次主动免疫，每次间隔 2~4 周。主动免疫后复查封闭抗体，若转为阳性或呈弱阳性，可指导妊娠；若复查封闭抗体仍为阴性，暂不考虑妊娠，应追加 4 次主动免疫。

对于自然杀伤细胞数量和（或）活性升高的患者，建议予静脉注射丙种球蛋白治疗。对抗磷脂抗体阳性患者，可应用小剂量糖皮质激素抑制抗体产生。

(中山大学孙逸仙纪念医院妇产科  张蜀宁张建平)