从妊娠期肝内胆汁淤积症病例谈临床诊治

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中晚期最常见的特发性肝脏功能紊乱性疾病，可严重威胁围产期母婴健康。ICP 的发生因地域、种族等差异而表现不同，我国四川、重庆及长江三角洲地区发病率较高。ICP 的发生还具有季节周期性，冬季流行更为普遍。

典型病例

主诉女性，28 岁。主因“停经 35 周零 6 d，皮肤瘙痒、胎心监护异常”就诊。

现病史妊娠5个月余查血清总胆汁酸25.5 μmol/L，丙氨酸转氨酶 168.4 U/L，天冬氨酸转氨酶167.3 U/L，甘胆酸 1230.56 μg/dl。1 周前出现背部及下肢皮肤瘙痒，无皮肤黄染，无腹胀、腹泻等，未做特殊处理，瘙痒症状于两日前减轻。次日到作者医院例行产检，两次复查胎心监护均提示胎心宫缩图 6 分，无腹痛、腹胀及阴道流血、流液。

初步诊断妊娠期肝内胆汁淤积症(重型)。

体格检查入院时体温36.5℃，脉搏 102 次 /min，呼吸 20 次 /min，血压 93/64mm Hg，体重 55 kg。全身皮肤、黏膜无黄染，无瘀点、瘀斑，双下肢可见少量抓痕。腹膨隆，见少许妊娠纹，肝脾未扪及肿大。双足踝轻度水肿。宫高 29 cm，腹围90 cm，先露头，左枕前位，胎心率 140 次 /min，估计胎儿体重为 2180 g。腹部未扪及宫缩，阴道无流血、流液。

实验室检查肝功能：丙氨酸转氨酶 157 U/L，天冬氨酸转氨酶203 U/L，γ-谷氨酰转肽酶 50 U/L，总胆汁酸 36.20 μmol/L，甘胆酸 1317.85 μg/dl。

诊治经过嘱卧床休息，取左侧卧位以增加胎盘血液流量。每日间断低流量持续吸氧 4 次，胎心监护 4次，严密监测胎心音、胎动情况。注射用丁二黄酸腺苷蛋氨酸 2 g 加入葡萄糖盐水中静脉滴注，口服熊去氧胆酸 250 mg 进行保肝、降胆酸治疗。若待产过程中胎心胎动有任何异常，适时终止妊娠。

转归情况经过以上综合治疗，1 周后患者的肝功能明显改善，辅助检查结果：谷氨酸转氨酶 96 U/L，天冬氨酸转氨酶 122 U/L，甘胆酸 663.5 μg/dl。此后患者顺利生产。

病例分析此患者临床瘙痒症状明显，结合实验室检查可以确诊 ICP。胎心宫缩图 6 分，分值较低，考虑可能存在胎儿宫内窘迫，因此密切监测胎心音、胎动情况显得尤为重要。药物治疗方面，丁二黄酸腺苷蛋氨酸是首选药物，通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用，可防止雌激素升高引起的胆汁淤积；熊去氧胆酸可以抑制肠道对胆酸的吸收，降低胆酸水平。这两种药物对改善患者的瘙痒症状及肝功能效果均较好，因此该患者经过治疗后转归较好。

妊娠期肝内胆汁淤积症诊治原则

危害：母亲和胎儿双重受累

临床以妊娠女性皮肤瘙痒及血清总胆汁酸水平升高为典型特征。ICP 对妊娠女性的影响主要有以下几方面：（1）高浓度胆汁酸积聚于皮下，刺激皮肤感觉神经末梢引起全身瘙痒，常局限于手掌、足底等部位；（2）ICP 患者血胆红素水平可有升高，皮肤出现黄疸；（3）由于肝内胆盐向肠道分泌不足，维生素 K 吸收下降，使肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ减少，易导致产后出血。因此，临床医生要密切监测妊娠女性的病情演变并及时治疗，减少妊娠期给不良影响。

ICP 对胎儿的影响亦较大，易发生早产、胎儿宫内窘迫、宫内死胎及新生儿窒息等不良事件。近年，英国研究表明，不明原因的死胎有一半以上是 ICP 引起的，重型 ICP患者的胎儿可能在临产前突然死于宫内且无法预测。导致胎儿死亡的原因目前仍不清楚，大多数学者认为与高浓度胆汁酸毒性有关。目前研究认为，母体血中的高浓度胆汁酸可通过胎盘进入胎儿体内，通过细胞毒作用破坏线粒体膜、产生氧自由基、直接损害胎儿细胞及组织，导致呼吸功能障碍和氧利用障碍。

诊断：总胆汁酸和谷胱甘肽 -S 转移酶为重要生化标志

早期监测 ICP 可以减少产后并发症，改善妊娠结局。血清总胆汁酸水平是最常用的指标，敏感性高，它既可反映胆汁淤积的程度，又能判断肝脏损害的程度。ICP妊娠女性血清总胆汁酸值较正常高限可增高100多倍，且出现改变的时间要早于皮肤瘙痒症状和其他实验室检查改变，具有确诊价值。

血清谷胱甘肽 -S 转移酶是另外一个诊断 ICP 的血清标志物，它是肝细胞损伤的指示剂，血清谷胱甘肽 -S 转移酶值升高比总胆汁酸值升高要早，用于早期监测。

近年研究发现，对一些细胞因子如白细胞介素 -6、肿瘤坏死因子 α、血管内皮生长因子等进行早期监测，也助于尽早发现 ICP。

治疗：改善胆汁酸肝肠循环

一旦确诊 ICP，需要及时、有效的治疗。治疗原则是通过降低妊娠女性体内胆汁酸浓度来改善胆汁酸肝肠循环。医生们已经对很多药物做了研究，其中一些药物可能在某种程度上改善妊娠女性皮肤瘙痒症状和肝功能，然而尚未发现可降低死产率的药物。

熊去氧胆酸该药是目前最有效的药物。熊去氧胆酸在总胆汁酸中约占 5%，毒性比其他胆汁酸小。它在治疗肝内胆汁淤积性疾病通过 3个机制发挥作用：（1）减少胆汁分泌；（2）保护胆管细胞免受胆汁酸毒性破坏；（3）保护肝脏细胞免受胆汁酸引起的细胞凋亡。其不仅可以改善患者的全身瘙痒症状及降低血清总胆汁酸、转氨酶水平，并且对妊娠女性和胎儿无明显不良影响。

一项研究发现，32 例接受熊去氧胆酸治疗的妊娠女性早产率为 12.5%，胎儿平均体重增加 500 g，而对照组的早产率为 65.7%，可见熊去氧胆酸治疗对胎儿出生转归有一定益处。临床试验证实，当胆汁酸水平恢复正常后，如果立即停药会增加胎儿死亡风险，因此建议继续用药，观察一段时间后再行停药。

S- 腺苷甲硫氨酸目前也用于 ICP 患者治疗。在一项研究不同剂量 S- 腺苷甲硫氨酸对 ICP 治疗效果影响的试验，发现静注大剂量 S- 腺苷甲硫氨酸（800 mg/d）者疗效较好于小剂量（200 mg/d）。在降低转氨酶、胆红素、胆汁酸水平方面，熊去氧胆酸较S-腺苷甲硫氨酸疗效更为显著，但是研究发现，二者联合治疗 ICP 具有协同作用。目前也有学者提出，在妊娠 37~38周引产可明显降低 ICP 妊娠女性胎儿宫内死亡的发生率。若采用上述措施，即使母亲血清总胆汁酸≥40 μmol/L，胎儿发生宫内死亡和窒息的概率也不会升高。