妊娠期甲状腺功能亢进综合征的诊治

　　妊娠期甲状腺功能亢进（甲亢）综合征（syndrome of gestational hyperthyroidism, SGH）是一种短暂的甲状腺功能亢进症，临床特点是妊娠8~10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清游离甲状腺素（FT4）和总甲状腺素（TT4）升高，血清促甲状腺激素（TSH）降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性[1]。而2011年Goldman等[2]提出，这种综合征的特点是可以通过实验室指标和临床表现发现的甲状腺功能亢进症，无甲状腺自身免疫和Graves病的证据，没有明显的产科并发症，并在妊娠16周自行消退。

　　1.妊娠期SGH的病因及发病率妊娠期SGH发病率为2%～3％，是Graves病导致甲亢的发病率的10倍[3]。妊娠剧吐（hyperemesis gravidarum，HG）是妊娠期SGH的最主要病因，30%～60％妊娠剧吐的患者会发生SGH。妊娠剧吐、多胎妊娠、胎盘肥大、卵巢黄素化囊肿、滋养细胞疾病等是SGH常见原因。

　　2.妊娠期SGH病理生理妊娠期胎盘分泌的人绒毛膜促性腺激素（HCG）是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素,由α亚基和β亚基构成。HCG和TSH具有相同的α亚基，β亚基12个Cys残基又均在高度保守的位置，所以可能有非常相似的三级结构。因此，HCG具有和TSH受体结合并且刺激甲状腺激素分泌的作用；TSH 受体和HCG受体具有显著的同源性，本身就是一种弱促甲状腺激素[4-5]。妊娠8~12周，HCG分泌可达高峰至50~75 kU/L，在妊娠8~ 12周血清TSH达到最低水平，血清HCG与TSH水平呈现对称的镜像变化关系[5-6]。HCG促甲状腺活动受HCG分子代谢的影响，尤其是寡糖侧链的数目和结构[7]。滋养细胞分泌的脱唾液酸HCG分子可在很大程度上发挥促甲状腺作用，但受数量及血浆半衰期影响[8]。HCG具有刺激甲状腺的作用，使孕妇FT4和游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）增加，从而引起一系列机体高代谢的变化。HCG促甲状腺反应可能是导致妊娠期SGH的主要原因。妊娠剧吐、多胎妊娠、胎盘肥大、卵巢黄素化囊肿、葡萄胎或绒毛膜上皮癌等HCG水平高，妊娠期SGH的发生率会增加。促甲状腺激素受体突变，导致对HCG过敏，也已被确认为妊娠SGH一个罕见病因[9-10]。

　　3.妊娠期SGH临床表现和实验室检查妊娠期SGH的临床表现不是很典型，与非妊娠期甲亢表现类似，临床症状通常为怕热、多汗、情绪不稳、呕吐、心悸、休息时心率超过100次/min，食欲亢进情况下孕妇体重不能随孕周增加，脉压增大（大于50 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa）。因此，在妊娠早期对妊娠期SGH和Graves病引起的甲亢的鉴别诊断很困难。孕早期评估甲状腺功能的重要指标是详细的询问病史、有针对性的体格检查及实验室检查。

　　3.1 临床表现

　　3.1.2 体格检查无甲状腺肿大；无Graves眼病、白癜风、直立指甲等体征；存在脱水迹象。

　　3.2 实验室检查妊娠期甲状腺激素会随着孕周进展而变化，其诊断标准与非孕期并不相同。

　　3.2.1 TSH妊娠早期胎盘分泌HCG增加，通常孕8~10周达到高峰，为30~100 kU/L，HCGα亚单位与TSHα亚单位相似，具有刺激甲状腺作用，从而使孕妇FT4和FT3增加。增多的甲状腺激素能抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%~33%。TSH下限可比非妊娠妇女平均降低0.4 mU/L，甚至低至0.1 mU/L以下。一般HCG每增高10 kU/L，TSH降低0.1 mU/L。孕妇血TSH水平最低发生在8~14周。

　　3.2.2 T3和T4妊娠后在雌激素的作用下，肝脏合成的甲状腺结合球蛋白（TBG）增加、清除减少，较非妊娠期增加2~3倍，所以TT3、TT4浓度增加。HCGα亚单位具有刺激甲状腺作用，从而使孕妇血清T4和T4水平增加（主要是FT3、FT4增加），一般较非妊娠时增加10%~15%。而妊娠期SGH孕妇的FT4和TT4增加更加明显。

　　3.2.3 甲状腺自身抗体促甲状腺激素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）是Graves病活动的主要标志，妊娠期SGH甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）和TRAb一般为阴性。

　　3.2.4 电解质异常和肝功能异常据文献报道电解质异常的发生率是60％，而约50％患者肝功能异常。

　　3.3 超声检查排除多胎妊娠或葡萄胎的存在。但对于甲状腺超声检查，目前没有文献支持。

　　4.妊娠期SGH诊断和鉴别诊断

　　4.1 妊娠期SGH的诊断妊娠期SGH一般具有以下几个特征：（1）妊娠早期出现，常在孕14~20周缓解。（2）血清HCG水平明显升高。（3）临床或亚临床甲亢临床表现，如怕热、多汗、情绪不稳、心悸、休息时心率超过100次/min、食欲亢进、孕妇体重不能按孕周增加、脉压增大。（4）无自身免疫性甲状腺病既往史及家族史。（5）血清TRAb、TPOAb、TgAb均为阴性[11]。

　　4.2 鉴别诊断本病主要需与Graves病引起的甲亢鉴别。后者常伴有眼征、TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。既往有Graves病甲亢病史的孕妇，诊断并不困难，而妊娠期首次发生Graves病甲亢的诊断比较困难，因为它也会出现与代谢亢进相似的表现，可出现甲状腺弥漫性肿大、突眼及手震颤等。孕妇血清TSH小于0.1 mU/L、FT4大于参考值范围上限，如果除外妊娠期SGH可诊断Graves病甲亢。自身抗体阳性是主要鉴别要点，TRAb增高是Graves病活动的主要标志。SGH和Graves病的鉴别诊断见表1。另外，腹部超声检查可以排除其他原因，比如多胎及滋养细胞疾病。

表1SGH和Graves病的鉴别诊断
孕前症状妊娠期症状恶心、呕吐甲状腺肿大、眼病TPOAb、TRAbTT3/TT4比SGH－－或+++++－－<20graves病+++或++++－或+++>20

　　5.妊娠期SGH的治疗妊娠期SGH治疗目前尚缺乏足够的依据，一般建议密切观察其临床表现及甲状腺激素的变化，对症处理。有研究认为：当有症状的甲亢和T4或T3水平极度增高，或对症治疗1周以上而不能缓解呕吐时，应该给抗甲状腺药物（ATD）治疗；如果孕中期剧吐缓解，ATD即可停用。另有研究认为：如果在妊娠中期甲亢症状仍未缓解时应当给予ATD治疗。但有学者则不主张给予妊娠期甲亢ATD治疗。2011美国甲状腺学会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》和2012中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》均推荐：妊娠期甲亢治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱[12]。不主张给予ATD（推荐级别A），原因为：（1）随着妊娠进展，妊娠期一过性甲亢症状会逐渐缓解，一般孕14~18周血清甲状腺激素可以恢复到正常水平。（2）常用的ATD甲巯咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）都有不同的严重不良后果。MMI致胎儿发育畸形主要是皮肤发育不全和“甲巯咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的闭锁，颜面畸形；美国食品与药品管理局（FDA）报告，PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭。但是当妊娠期甲亢与Graves甲亢鉴别困难时，可以短期使用ATD（PTU）。Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。对症治疗包括：止吐、能量平衡、纠正水电解质平衡、控制心率等[4]。如果心动过速，则可以考虑短期应用β-肾上腺素受体阻断剂，如：普萘洛尔20~30 mg，每6~8 h服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。但应注意长期使用β-受体阻滞剂可引起胎儿生长受限等不良结局。

参考文献：略