妊娠合并甲状腺功能减退症对子代的影响

　　甲状腺激素（TH）是胎儿大脑正常发育的重要因子，胎儿在TH的支持下，耳蜗、大脑皮层、纹状体、蛛网膜下腔、胼胝体、眼和面部陆续发育，神经细胞迁移，从孕7个月开始，神经纤维开始髓鞘化、小脑发育、海马状突开始形成，至出生后3岁止，中枢神经系统基本成熟[1]。尽管胎儿甲状腺在孕12周时就有摄碘能力，孕14周时能合成TH，但要到孕18~20周时才有分泌TH的能力，故维持母体正常的TH水平对于保障胎儿神经系统发育有着重要的意义。

　　1妊娠合并甲状腺功能减退症对子代的影响甲状腺功能减退症（hypothyroidism，OH）的女性受孕能力下降，孕期流产、早产、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、难产、产后出血等风险增加，新生儿低体重和呼吸窘迫发生率增加。OH对孕妇子代的影响受甲状腺功能减退程度和发病时间影响，如妊娠早期孕妇甲状腺功能明显减退则胎儿神经系统发育将会受到严重影响。1965年，在新几内亚碘缺乏地区的研究发现，低甲状腺素孕妇的子代表现为克汀病或体格和智力发育迟缓。1969年，有研究追踪1349例OH孕妇的子代发育情况，结果发现，这些孕妇分娩的婴儿智力和运动发育的Bayley评分较甲状腺功能正常的对照组婴儿明显降低。  Haddow等[2]研究了单纯OH对孕妇子代神经功能发育的影响，他们检测了25 216例妇女孕中期血清样本的TH水平，发现其中47例孕妇的促甲状腺激素（TSH）水平在第99.7百分位以上，15例孕妇的TSH在第98~99.6百分位，并同时伴有甲状腺素（T4）降低，其新生儿无一例显示OH，待其发育到7~9岁时，以124例甲状腺功能正常孕妇分娩的子女为对照，分析比较其15项有关智力、注意力、语言、阅读能力、在校表现以及视觉空间思维能力等指标的差异。结果显示，62例OH孕妇的子代智商较甲状腺功能正常孕妇的子代略低，平均智商（IQ）总分低4分，但差异无统计学意义。OH妇女的子代中，15%智商低于85分，而对照组智商低于85分的子代只有5%；62例OH的孕妇中，有48例在孕期未接受甲状腺素治疗，其子代的IQ总分较对照组低7分，19%的子女IQ评分低于85分，而14例接受甲状腺素治疗的OH孕妇的子代，无一例IQ评分低于85分。这项研究说明，对妊娠合并OH的妇女，如孕期未接受甲状腺素治疗，其子代智力受损、神经发育迟缓、学习障碍的概率增加。Pop等[3]研究了220例孕妇孕期游离甲状腺素（FT4）水平对其子代10个月龄时的Bayley神经运动发育评分（Bayley Psychomotor Develop-mental Index，PDI) 的影响，发现孕12周时孕妇FT4水平低于第10百分位数是婴儿神经运动发育受损的危险因素(RR 5.8,95%CI  1.3~12.6)。11例母体孕12周时FT4低于第5百分位数(< 9.8 pmol/L) ，22例母体孕12周时FT4低于第10百分位数 (<10.4 pmol/L)；其婴儿的PDI评分明显低于对照组，平均相差14.1分（95%CI 5.9~22 ）和7.4分（95%CI 1.1~13.9）。孕32周时孕妇的FT4水平与10个月龄的婴儿PDI评分无相关性。相关性分析数据也显示，孕12周时孕妇低FT4水平与婴儿低PDI评分呈正相关。该组病例到婴儿1周岁及2周岁后再次随访，仍显示母体早孕期甲状腺功能减退与子代智力和运动评分均降低相关[4]。2010年荷兰发表了一项以人群为基础的孕妇TH水平与子代早期认知功能的关系队列研究，该研究检测了3659例孕妇在孕（13±1.7）周时的TSH和FT4水平，及其子代在18个月龄时检测词汇表达和30个月龄时语言和非语言认知能力，以FT4小于第10百分位为轻度低甲状腺素血症，FT4小于第5百分位称为重度低甲状腺素血症，结果发现，早孕期孕妇的TSH水平与其子代的认知水平无关，但孕妇FT4水平的增高表明其子代在30个月龄时语言能力发育落后的风险低；如孕妇有轻或重度低甲状腺素血症，其子代各年龄段语言表达落后风险增加（OR=1.44和1.80）[5]。这项研究说明，母体重度TH水平降低可引起子代非语言认知能力发育落后。 孕早期OH是影响胎儿神经发育的独立因素，但如治疗后孕期FT4恢复正常，则几乎不会对胎儿的发育产生不良影响。孕早期的FT4影响新生儿智力发育评分，孕早期TSH及孕中晚期的FT4对子代的影响不明显。孕妇OH对胎儿的不良影响可在出生后3周即有表现[6]。
 
　　2亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）对子代的影响SCH发病率为2%~5%。SCH孕妇的产科并发症高发，如流产、早产、子痫前期、胎盘早剥、产后出血、产后抑郁等。左旋甲状腺素治疗可能会降低产科并发症的发生率，对子代的脑发育的影响还不是很确定。动物实验显示，SCH仔鼠空间学习能力、空间记忆能力下降，SCH仔鼠组脑神经营养因子、神经细胞黏附因子水平和mRNA的表达尽管较甲状腺功能正常的仔鼠高，但较正常对照组明显下降；同样，水迷宫试验逃避时间和目标象限游泳时间尽管显著低于SCH组，但较甲状腺功能正常组明显延长[7]。Behrooz等[8]在2011年，回顾性调查分析了44例因OH接受左旋甲状腺素治疗的女性孕期TSH、FT4水平与其子代在4~15岁时的神经、智力的发育情况，其中19例孕妇的甲状腺功能正常，19例孕妇为SCH，6例仍为OH，SCH的子代在4~15岁时，总IQ、行为IQ、皮层IQ与甲状腺功能正常的对照组相似。因此，认为妊娠期接受左旋甲状腺素治疗的孕妇，无论其TSH在正常范围还是SCH，其子代的智力和行为差异无统计学意义。2012年，Lazarus等[9]进行了妊娠期甲状腺功能对子代认知能力影响的前瞻性多中心随机对照临床试验，这项研究对21 846名既往无甲状腺疾病史，妊娠16周以内的妇女进行随机分组，两组妇女均接受甲状腺功能筛查。研究组中甲状腺功能异常的妇女接受左旋甲状腺素片治疗，对照组孕妇及其医生均不了解甲状腺功能筛查结果。研究发现，研究组和对照组中甲状腺功能减退（FT4降低，或TSH升高，或FT4降低且TSH升高）的妇女分别为390例和404例。对甲状腺功能减退妇女的子代3岁时随访发现，研究组中智商<85分者占12.1%；对照组中智商<85分者占14.1%，两组妇女的子代在智商方面差异无统计学意义。这是目前所见样本量最大的妊娠期甲状腺功能筛查的临床试验。这项试验的结果说明，妊娠期常规筛查和治疗无症状的OH妇女对子代的认知功能没有明显的影响。综上所述，妊娠期母体的TH水平对于胎儿的神经系统发育有重要影响。母体TH水平降低可能导致子代智力和运动发育障碍。对于妊娠合并OH的妇女给予TH替代治疗，维持TSH、FT4在正常范围，可以保证胎儿获得充足的TH以维持神经系统的正常发育。是否需要对SCH妇女在孕期给予TH治疗目前尚无一致的循证医学证据。

参考文献：略