硝苯地平Vs 阿托西班，治疗早产首选哪个？——来自APOSTEL III一项多中心随机对照研究的结果

【背景】

　　对先兆早产的孕妇需延长妊娠48小时以争取产前应用皮质激素改善妊娠结局的时间。因此，宫缩抑制剂常应用48小时；然而，对于究竟应用哪种药物对母儿结局最佳并没有达成共识。在这项APOSTEL III(Assessment of Perinatal Outcomeafter Specific Tocolysis in Early Labour)的研究中，我们旨在比较钙离子拮抗剂硝苯地平和催产素抑制剂阿托西班在先兆早产妇女中的有效性和安全性。

【方法】

　　该多中心、随机对照试验在荷兰和比利时的10家三级和9家教学医院中进行。先兆早产的孕妇（孕25-34周）被随机（1：1）分配到口服硝苯地平组或静脉阿托西班组用药48小时。分组由网络计算机程序独立分配，治疗分组对医患及评估者均非双盲。主要结果对不良围产结局进行比较，包括围产儿死亡率、支气管肺发育不良、败血症、脑室内出血、脑室周围白质软化和坏死性小肠结肠炎。对所有孕妇及胎儿的随访资料进行分析，并于荷兰临床试验管理局进行登记。

【结果】

　　于2011.6.6至2014.7.7间，分别随机分配254名孕妇进硝苯地平组、256人进阿托西班组。主要结果来自硝苯地平组的248位母亲和297名孩子，阿托西班组为255位母亲和294名孩子。硝苯地平组有42名患儿（占14%）、阿托西班组有45名患儿（占15%）出现不良结局（RR0.91，95%CI 0.61-1.37）。硝苯地平组有16名患儿（占5%）出现死亡，而阿托西班组为7人（占2%）出现死亡（RR 2.20，95%CI 0.91-5.33）；所有的死亡都与研究药物无显著相关。母亲的不良事件在两组中无明显差异。

【结论】

　　在先兆早产的治疗中，使用48小时的硝苯地平或阿托西班抑制宫缩产生相似的围产结局。进一步的研究将聚焦大型安慰剂对照研究，致力于改善围产结局。

短评

　　全球范围内，早产与50%围产儿死亡及50-75%围产儿疾病有关，即使在发达国家也有5-13%的孕妇受到影响。为改善围产儿结局，孕34周前通常对先兆早产孕妇在皮质激素治疗的同时应用宫缩抑制剂48小时。一般认为宫缩抑制剂可延长孕龄48小时到7天。

　　常用的宫缩抑制剂有β受体抑制剂、硫酸镁、钙离子拮抗剂和催产素受体拮抗剂。β受体拟似剂虽能延长孕龄，但可增加围产儿死亡率，且不良反应常见。硫酸镁抑制宫缩的效果并不理想，长期使用影响胎儿骨骼发育，目前主要用于预防新生儿脑瘫。作为首选的宫缩抑制剂，钙离子拮抗剂和催产素受体拮抗剂均有最佳的有效性/不良反应率，但其中哪个有更好的围产结局尚无定论。

　　硝苯地平的应用为第一小时20mg首剂，接下来47小时为每6小时口服20mg缓释硝苯地平。第一小时每15min测量一次血压和心率，如果血压平稳，改每qid。阿托西班6.75mg首剂后18mg/hr静滴3小时，再改维持剂量6mg/hr共45小时。

　　与之前的小型随机研究相比，该研究样本大，多中心，包含更多高危孕妇，更多关注新生儿结局且大部分在7天内早产分娩。对于早产宫缩抑制剂的评价并不集中在延长孕龄或推迟多久分娩，而在于围产结局。在PPROM中硝苯地平组相对延长孕龄但并未改善围产儿结局，需考虑是否与降低母亲血压及减少胎盘灌注有关。硝苯地平在孕期的安全性研究尚不透彻，尽管在国际指南中列为首选用药，但并未在全球范围被允许孕期使用。

　　阿托西班报道的副作用较少见，在许多国家允许孕期使用，但价格远远高于其他宫缩抑制剂，在许多国家和地区应用并不现实。

　　从该研究的结果提示，先兆早产可首选硝苯地平或阿托西班，两者的围产结局是相似的，硝苯地平应用时要关注母亲低血压的发生。任何宫缩抑制剂都没有长期抑制宫缩和延长孕龄甚或改善围产结局的充分证据，所以除非为宫内转运和应用皮质激素的需要，要谨记慎用。

文献来源：Lancet PublishedOnline March 1