性腺发育的基因学

本文为聆听聂敏教授讲课后的听课笔记，与大家共享，如有遗漏之处敬请指正。

　　在2013年全国生殖医学临床实践和研究论坛会上，来自北京协和医院内分泌科的聂敏教授和大家分享了性腺发育障碍基因诊断方面的一些研究，包括性腺发育及其发育障碍的分类，以及引起46XX性腺发育障碍和46XY性腺发育障碍的重要原因。

　　性腺发育及其发育障碍的分类

　　性腺发育和分化是非常复杂而连续的过程。主要包括两方面：一是性别的决定，主要是由性染色体来完成的。二是性腺发育，性腺的发育包括性腺、内生殖管道、外生殖器的发育和分化，由众多的转入因子、性激素以及基因共同作用完成。

　　性腺发育障碍的主要临床表现包括性腺以及性腺外表现，性腺表现主要是在出生时，外生殖器性别难辨；或者出生时是正常的女性，但是到青春期发生了男性化的表现。性腺外的表现如肾上腺皮质功能的减退、高血压、低血钾等症状。其影响因素包括调控性腺发育的一些基因，除了在性腺有表达以外，在性腺外也有表达。

    性腺的发育障碍主要分为三种类型，第一类是性染色体型的性腺发育障碍，第二类是46XY造成的性腺发育障碍，第三类是46XX的性腺发育障碍。

　  性腺发育障碍的原因

　　由于雄激素合成和作用异常，导致性腺发育障碍。聂教授指出：雄激素合成出现异常，表现为雄激素过多或者是雄激素缺乏。雄激素过多，对于女性来说会引起46XX的性腺发育障碍。常见有几种类型：一是21-羟化酶缺陷症，二是11β-羟化酶缺陷症，三是P450氧化还原酶缺陷症。雄激素合成异常还可以表现为雄激素的缺乏，这对一个46XY的男性来说，会造成性腺发育异常，常见的病有17α-羟化酶缺陷症，P450氧化还原酶缺陷症和5α-还原酶缺陷症。除了雄激素的合成异常以外，雄激素的作用缺陷也会造成46XY的目前性腺发育障碍，最常见的疾病就是雄激素受体不敏感综合征。

    因为雄激素的合成过多，会导致46XX性腺发育障碍。而21-羟化酶缺陷症是比较常见的疾病，它是先天性肾上腺皮质增生症最常见的一个类型。在肾上腺皮质增生病症中，占到90%-95%。根据临床表现的不同，可以分为经典型的和非经典型的。经典型的又根据是否合并性腺外的一些表现，分为失盐型和单纯男性化型。失盐型除了女性外生殖器有男性化的表现之外，还会有呕吐、腹泻、低血钠、高血钾，这些失盐的症状。非经典型的一般临床上症状表现比较轻微，有很多女性刚出生的时候没有表现，到了青春期开始出现坐疮、多毛、月经不调等症状。21-羟化酶主要作用就是使孕酮变成11脱氧皮质酮和17-羟孕酮变成11-脱氧皮质醇这两个反应，因为底物的堆积，生成雄激素原料增多，所以造成了雄激素的合成增加。

　　Tips：11β-羟化酶缺陷症

　　11β-羟化酶缺陷症是先天性肾上腺皮质增生症的一种类型，它是由CYP11B1基因突变引起。病人主要的临床表现为高血压、低血钾，女性患者会出现男性化。CYP11B1基因是位于8号染色体长臂的2区，和CYP11B2基因串联排列，两个基因的同源性非常高.

　　46XY的性腺发育障碍

　　雄激素合成分泌不足造成46XY的性腺发育障碍中，聂敏教授介绍了17α-羟化酶缺陷症以及P450氧化还原酶缺陷症。

　　17α-羟化酶缺陷症：是一种先天性肾上腺皮质增生症，典型的临床表现是高血压、低血钾，女性患者表现为性幼稚，男性患者出生时非常典型，他可以是完全的女性的外阴。17α-羟化酶可以催化两个反应，一个是孕烯醇酮和孕酮变成17羟孕烯醇酮和17羟孕酮，另一个反应就是17,20裂链酶的作用，是17α羟孕烯醇酮和17α羟孕酮，可以进一步生成去氢表雄酮和雄烯二酮。因为17α-羟化酶缺陷症中的酶可以催化两步反应，所以它可以是两种酶的完全性联合缺陷，也可以是这两种酶的部性联合缺陷，再有是仅仅影响17,20裂链酶的活性，导致孤立性的17,20裂链酶缺陷症。

　　P450氧化还原酶缺陷症：在1985年由彼德森首次报道，当时报道这种患者都是46XY的患者，外生殖器是假两性畸形。基础及ACTH刺激以后的血清，还有尿的内部基础异常，主要表现为17α-羟化酶，17,20裂链酶，以及21-羟化酶的部分联合缺陷。

　　实验室的检查主要是孕烯醇酮，检查孕酮的水平以及17α-羟孕酮的水平是否升高。

　　　
　　雄激素的作用缺陷障碍

　　5α-还原酶的作用是使睾酮变成双氢睾酮，而双氢睾酮和睾酮都是通过雄激素受体来起作用。5α-还原酶缺陷症和雄激素受体的不敏感，临床表现比较宽泛，可以是从女性的外生殖器到完全正常男性的表现，但是伴有不育症。雄激素受体不敏感，根据它的临床表现也可以分为三类，第一类是完全新的雄激素不敏感，第二类是部分性的雄激素不敏感，第三类是轻度的雄激素不敏感。

　　Tips：5α-还原酶缺陷症

　　因为5α-还原酶的作用在于睾酮变成双氢睾酮，所以双氢睾酮的作用是缺失的，主要表现为外生殖器中线的愈合不良，但是睾酮的合成不受限制，睾酮的作用是存在的。患者一般没有男性的乳房发育，这是5α-还原酶缺陷症的诊断标准。