当生殖遇到肿瘤

    在北京大学人民医院举行的第六届生殖与不孕学习班上，来自浙江大学附属妇产科医院的黄荷凤对肿瘤患者的生育力以及保护生育力方法进展进行了详细阐述，我站摘编如下：

一.肿瘤与生育力的概述
      首先根据多组流行病学数据来了解一下肿瘤对人类健康潜藏着重大危险和影响。
　　　.美国：2006年新发癌症患者约140万，其中近70万是女性，年龄＜40岁者占8%。
　　　.15岁以下儿童癌症发生率约13/100,000。
　　　.到2010年为止，世界每250个成年人里就有1人曾是未成年的癌症患者。
　　　.日本：20-39岁的日本女性中，有1%是癌症康复者、并因接受癌症治疗而丧失生育力。
　　　虽然这些都是国外的数据，但在中国，年轻患者肿瘤的发生率也呈上升态势。
　　　通过儿童/青春期常见恶性肿瘤治疗后生育力受损风险评估发现：大多数肿瘤中并没有非常高危风险的疾病，而主要高危风险集中在对于疾病进行的全身的放疗、盆腔局部的放疗以及骨髓移植前大剂量的放化疗。可见肿瘤本身加上治疗才是存在高危风险的。
　　　目前肿瘤患者的有“三化”的特点：发病年龄年轻化、生育年龄高龄化、患者需求多样化。因此，肿瘤专家与生殖专家合作，促进肿瘤患者的生育力保护，是大势所趋。
　　　肿瘤患者的生育力
　　　肿瘤本身对患者生育力的影响，因患者粘年龄、肿瘤的部位、大小、种类等不同因素而异。针对肿瘤的治疗（手术、放疗、化疗），对患者生育力的不良影响巨大。下面分别看一下妇科中常见肿瘤对于生育力的影响。
　　　1.非生殖系统肿瘤：肿瘤本身对生育力的影响不明显。
　　　2.生殖系统良/恶性肿瘤：可能影响排卵、配子输送、胚胎着床，从而影响到生育。
　　　（1）卵巢肿瘤：巨大卵巢肿瘤可以压迫周围卵巢皮质，影响卵子发育、成熟与排卵。
　　　（2）输卵管肿瘤：阻塞管腔、影响配子输送。
　　　（3）子宫肌瘤：巨大肌壁间肌瘤压迫宫腔或粘膜下肌瘤可影响子宫内膜容受性，不利于胚胎着床。
　　　（4）宫颈赘生物/宫颈癌：可阻塞宫颈管、影响精子穿透。
　　　良性生殖系统肿瘤，手术剔除治疗可能影响生育力。比如卵巢囊肿剔除术，周围正常卵巢组织随肿瘤被切除；术中电凝止血破坏剩余正常卵泡；卵巢血供破坏。这些都会影响日后生育力，所以术中要求时刻注意精细操作，保护生育功能。
　　　恶性生殖系统肿瘤治疗所采取的手术或放疗、化疗方式，分别来了解对生育力的影响。
　　　1.手术：直接生殖器官切除：全子宫切除+双附件切除+淋巴清扫—完全丧失生育功能和生殖内分泌功能。保留生育功能手术：残留卵巢组织可能出现卵巢功能不全或衰竭，也会影响到生育力。
　　　2.化疗/放疗：巨大的生殖细胞毒性作用，破坏卵巢功能。
　　　放/化疗的生殖毒性使卵巢功能受损的原理：放疗中强大的生殖细胞毒性，抑制DNA合成，阻止细胞分裂，正常基质细胞大量丢失，原始卵泡消失，不能产生成熟卵泡。卵子对放疗尤为敏感，2Gy以下的放射剂量即足以破裂整个卵泡池中一半的卵细胞。卵巢衰竭风险随着剂量和患者年龄增大而增高。化疗的生殖毒性，凋亡是引起卵巢结构及功能破坏的重要机制，表现为卵巢萎缩，组织学观察显示卵巢组织水肿、空泡化。镜下观察可见卵巢皮质增厚、结构混乱、间质纤维化，并存在大量停止发育的原始卵泡。严重者卵泡完全消失。如绝经前乳腺癌患者接受辅助化疗后，60%以上患者会出现停经，这种毒性会随着剂量和患者年龄的增大而增高。
　　　3.放、化疗联用：卵巢功能受损或衰竭的风险可达100%。
　　　化疗所使用的细胞毒药物性腺毒性风险评估，可以分为：
　　　高危组：环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、白消安、马法兰等。
　　　中危组：顺铂、卡铂、多柔比星等。
　　　低危组：长春新碱、甲氨蝶呤、放线菌素D、博莱霉素、巯基嘌呤长春碱、5-Fu等。
　　　放/化疗致女性永久性闭经风险评估，较大的影响因素有：1.年龄：当年龄大于40岁女性，放化疗对其卵巢功能损伤是最大的。2.化疗的方案。3.化疗的周期。
　　　肿瘤患者的生育力保护原则
　　　1.妇科良性肿瘤患者：手术操作注意保护卵巢功能。
　　　2.妇科恶性肿瘤患者：条件允许的前提下，尽可能采取保护生育功能的手术方式。
　　　3.盆腔放疗前，生育力保护措施：卵巢/卵巢移位；卵巢皮质组织冻存；促排卵治疗，卵子冻存（未婚者）/胚胎冻存（已婚者）。
　　　4.化疗前：生育力保护措施：非激素依赖性肿瘤：促排卵治疗，卵子冻存（未婚者）/胚胎冻存（已婚者）；GnRHa预处理。激素依赖性肿瘤：卵巢皮质组织冻存；充分沟通评估利益风险后，促排卵治疗，卵子冻存/胚胎冻存、GnRHa预处理。

二．保留生育功能手术及助孕
    详细介绍临床妇科肿瘤在手术治疗上如何保护患者生育功能，及助孕措施。
　　　1.宫颈癌—保留生育功能手术
　　　IA1期宫颈癌：宫颈锥形切除术，术后4个月、10个月随访复查宫颈细胞学，如果2次细胞学检查均阴性，则每年复查宫颈细胞学1次。
　　　IA2期宫颈癌：大范围的宫颈锥切术+腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术或根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术。
　　　IB1期宫颈癌：根治性宫颈切除术。适应症：（1）患者有明确的生育要求，临床上无不孕症证据。（2）FIGO分期为IA2或病症小于2cm的IB1。（3）病理学为非低分化的鳞状细胞癌。（4）宫旁组织及脉管未受累。（5）阴道镜检查病症仅累及颈管。（6）CT、MIR等检查无淋巴结转移证据。
　　　临床病例：宫颈癌（Ib1）根治性宫颈切除术后，试管婴儿（IVF）活产女婴。
　　　2.卵巢恶性肿瘤—保留生育功能手术
　　　卵巢上皮性癌（EOC）：指证：（1）患者年轻，渴望生育。（2）IA期。（3）细胞分化好（G1）或交界性肿瘤。（4）对侧卵巢外观正常或活检阴性。（5）腹腔细胞学阴性。（6）“高危区域”探查或活检均阴性。（7） 有随诊条件。（8）完成生育后根据情况再行子宫和对侧卵巢切除术。
　　　交界性肿瘤：临床I期、希望保留生育功能者，经仔细探查腹腔镜和对侧卵巢后，可以考虑行单侧卵巢切除的保守性手术（保留对侧卵巢和子宫）；腹膜浸润性肿瘤的II-IV期卵巢交界性肿瘤也可行保守性手术。
　　　卵巢恶性生殖细胞肿瘤：无论期别的早晚，只要有正常卵巢组织存在，均可行保守性手术。即使无正常卵巢组织，也可保留子宫。术后予以激素替代治疗机辅助生育。
　　　3.子宫内膜癌
　　　约5%的病例发生于40岁以下的育龄女性。保留生育功能的适应症：符合下列所有标准的患者才考虑进行保留生育功能的治疗：（1）年龄＜40岁；（2）子宫内膜腺癌；（3）高分化；（4）免疫组化检查提示孕激素受体表达阳性；（5）无子宫肌层浸润。（6）无子宫外病灶；（7）渴望保留生育功能；（8）无生育功能障碍；（9）有随访条件。
　　　完成生育后的处理：产后6周诊刮（可在宫腔镜直视下）一评估子宫内膜状态；剖腹产分娩者，术中进行全面探查，包括仔细探查卵巢，留取腹腔冲洗液、盆腔和主动脉旁淋巴结取样以及任何可疑病灶的活检。有些专家建议产后行全子宫切除术；对于产后肿瘤复发的患者，通常建议行全子宫切除术。
　　　由此可见，并不是发生了妇科肿瘤就一定会丧失生育功能，医生会考虑到患者生育要求，酌情制定手术方案，在保证疾病得到有效治疗的前提下，最大程度保护患者生育功能，并及时选择正确合理的助孕方式，达到其生育要求。
三．保护生育力方法进展
　　　男性：精子冻存、性腺屏蔽（放疗时）、睾丸组织冻存、GnRHa药物。
　　　女性：胚胎冻存、卵子冻存、卵巢组织冻存、性腺屏蔽（放疗时）、卵巢移位、子宫颈切除术、GnRHa剂量控制。
　　　放疗前的保护，可选择卵巢移位手术：将卵巢移出盆腔，减轻放疗影响。优点：减少因放疗导致的卵巢功能衰竭。缺点：需要手术；仅限于盆腔放疗的患者；自然妊娠率低；需要辅助生殖技术辅助妊娠。另有除手术外的4种肿瘤生育功能保护方法：卵巢冷冻、卵巢组织冷冻、卵泡/卵子冷冻、胚胎冷冻。
　　　上述这些保护生育力的方法，肿瘤患者在不同阶段可做的选择：诊断的时候即放、化疗之前，可以选择胚胎冷冻、卵巢冻存、卵巢组织冻存、体外卵母细胞成熟、卵巢抑制（GnRHa）等；当已经进入治疗过程阶段，可以选择GnRHa和卵巢组织冷冻；放、化疗开始后就不可再做上述这些。治疗后2-5年，可以开始选择胚胎解冻、卵子解冻、卵巢组织解冻、体外成熟、自然妊娠、试管婴儿、代孕或领养等。
　　　乳腺癌虽然不是属于生殖系统肿瘤，但是女性高发的常见肿瘤，危害极大、对患者的生殖功能保护来讲，要评估卵巢的储备。如果卵巢储备不好，一般不保留生育功能。
　　　下面来介绍一些临床广泛开展的保护生育力的方法的相关信息。
　　　卵巢移植：放疗/化疗结束后将卵巢组织移植回盆腔。
　　　目前卵巢组织冷冻保存的医学指证：患者年龄≤30岁；尚无健存的后代；预计生存期＞5年；肿瘤治疗导致卵巢储备耗竭的风险＞50%；年龄＞15岁者，无放、化疗史；年龄＜15岁者，术前曾接受性腺毒性较小的化疗者仍可接受手术；已取得知情同意（未成年者由父母或监护人知情）。
　　　卵巢组织冻存+卵巢移植：迄今全世界已有15例卵巢组织冻存-移植后的成功分娩。
　　　卵巢冻存后的移植位置：原位移植：可以放回盆腔内原位；异位移植：移植到前臂皮下或腹壁皮下。
　　　卵子冻存
　　　成熟卵子冻存：至今全世界范围内已有475名婴儿通过这种方式出生。卵子冻存的方法目前有慢冷冻快复苏程序、玻璃化冷冻等。非成熟卵子冻存及卵子体外成熟：目前缺乏足够经验，开展较少。
　　　体外胚胎冻存：最成熟的方法
　　　冻融胚胎存活率为35%-90%。局限性：需使用供精或丈夫的精子；卵巢刺激及取卵所需的时间可能会延误化疗的开始；卵巢刺激过程中形成的高雌激素状态对于雌激素依赖的肿瘤来说是一个禁忌；乳腺癌患者卵巢刺激过程中可使用tamoxifen拮抗雌激素的作用。子宫内膜癌患者需要松原芳香化酶抑制剂Letrozote抑制雌激素形成。
　　　药物保护卵巢功能
　　　GnRHa或GnRHant：青春期前卵巢处于相对静止状态，对化疗造成生殖毒性的耐受性较青春期后高，有教授提出化疗前GnRHa使用将卵巢功能抑制到青春期前状态对卵巢有保护作用。优点：不需要进行任何手术操作；可同时保留内分泌功能及生育功能。缺点：疗效不确定，不同的研究显示不同的研究结局。
四、ART治疗与远期肿瘤风险
　　　促排卵药物引起体内激素剧烈变化，引发对其安全性的担忧；研究主要关注促排卵药物对卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、宫颈癌、甲状腺癌等风险。经临床证实：
　　　促排卵药物与卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、滋养细胞肿瘤的发生无明显联系。
　　　促排卵药物与子宫内膜癌发生可能有关，但仍需进一步随访研究确认。
　　　葡萄胎的发病率在逐年上升，额外介绍一下辅助生殖技术在复发性葡萄胎的应用。
　　　完全性葡萄胎为双倍体，但2套染色体完全来自父亲；部分性葡萄胎是由于胚胎三倍体造成，其中2套来自父亲，1套来自母亲。
　　　ICSI（单精子卵细胞浆内注射）--有复发性葡萄胎史的患者可利用此技术确保单个精子进入卵子，避免双精受精造成的葡萄胎。但是注意：ICSI不能避免虽单精受精，但因精子分裂所形成葡萄胎。
　　　总之，肿瘤治疗患者的生育力保存是可能的。关键应在恶性肿瘤治疗前尽早选择保留生育功能的方法。