辅助生殖技术(assistedreproductiontechnologies, ART)给许多不孕家庭带来了福音,但随之异位妊娠 (ectopicpregnancy,EP)发生率也增加。1975年,首例体 外受精-胚胎移植获得的妊娠即为异位妊娠。ART周期EP发生率为1%~5%,较自然周期高2倍以上,有报道, IVF-ET周期EP发生率达2%~11%。有学者将EP危险因素归纳为机械因素、输卵管功能异常、ART及激素因素。事实上,ART成为EP的因素之一,与ART帮助的不孕患者多合并有输卵管功能异常密切相关。除常见的异位妊娠以外,ART周期还可发生各种罕见的特殊部位妊娠,如输卵管间质部妊娠、异位多胎妊娠和多 胚胎不同部位妊娠(heterotopicpregnancy,HP)等。EP发生率增加,尤其是特殊部位EP及HP的发生,给临床诊断及处理带来困难,成为困扰人们的一大难题。
1 ART后异位妊娠的发生率
国外统计表明,在所有妊娠中EP的发生率大约为1%~2%,而ART周期EP发生率为1%~5%,明显高于自然周期,特别是在IVF-ET周期,EP的发生率高达2%~11%。ART后EP的主要好发部位是输卵管, 约占82·2%(其中壶腹部占92·7%,间质部占7·3%), 卵巢或腹腔妊娠占4·6%,宫颈妊娠占1·5%。Ribic等分析了7991例经药物促超排卵和92例自然排卵接受IVF-ET的资料,发现1059例妊娠妇女中EP发生率为4·2%(44/1059例),其中输卵管妊娠38例(86·4%),卵巢妊娠1例(2·3%),子宫角妊娠2例(4·5%)。
2 ART后异位妊娠的特点
由于ART中促排卵及IVF-ET等技术的应用,常常有超过1个卵泡发育,而在IVF-ET过程中常移植1 个以上胚胎,由此引起的多胎妊娠的发生一直是困扰辅助生殖技术的难题。在导致多胎妊娠发生率增加的同时,一些在自然妊娠中较少见或不可能发生的EP,如HP、异位多胎妊娠、双侧输卵管切除术后的输卵管间质部妊娠、宫角部妊娠发生率增加。
2·1 输卵管间质部妊娠 自然妊娠过程中输卵管间质部妊娠发生率为1/2500~1/5000次分娩,在EP中占2%~6%。但在IVF-ET周期中其发生率明显增高,确切原因不清。由于其特殊的解剖位置,胚胎绒毛对病灶局部肌层及血管侵蚀,常引起大出血,病死率约为2%~2·5%,而总的异位妊娠死亡率已经从1980年的72%~90%显著降至1990年的0·14%。目前,其经典治疗为剖腹探查加宫角切除术,甚至为控制出血行子宫切除术。但对于那些年轻、未生育,迫切要求保留生育功能者,要求我们选择对生殖系统无毒副反应,尽量保持生殖器官完整性的治疗方案。自1982年Tana- ka首次报道成功应用甲氨蝶呤(MTX)治疗1例输卵管间质部妊娠后,越来越多的报道证实了应用MTX的有效性。其用药方法、途径、剂量各异,主要有全身用药、局部用药、全身与局部联合用药等。既往认为,输卵管妊娠保守治疗适用于:①输卵管妊娠直径<3cm;②未发生破裂或流产;③无明显内出血;④血β-HCG<2000U/L。随后国内外学者报道,对于血流动力学稳定、无腹痛、不愿手术治疗及有条件随诊者,均可行保守治分析了7991例经药物促超排卵和92例自然排卵接受IVF-ET的资料,发现1059例妊娠妇女中EP发生率为4·2%(44/1059例),其中输卵管妊娠38例(86·4%),卵巢妊娠1例(2·3%),子宫角妊娠2例(4·5%)。
近年来,随着超声影像技术分辨率及灵敏度的提高及微创手术的进展,使异位妊娠局部用药成为可能。局部用药血药浓度高,副反应小,疗效显著,近年备受关注。国内外文献报道的有效率为76%~93%,具有定位准确、局部药物浓度高、杀伤力强、可直接杀死胚胎组织、用药剂量小、疗程短、血β-HCG下降快、全身性反应轻、方便易行、可重复性高等优点,避免了手术对生殖器官完整性的破坏。MTX溶解度大,对正常输卵管组织无明显影响。Benifla等报道,保守治疗输卵管间质部妊娠15例,其中9例为妊娠囊局部穿刺抽吸注射MTX或15%氯化钾,全部保守治疗成功,其中3例有胎心搏动,血β-HCG最高25000U/L。术后2个月行输卵管通畅试验,91·7%的输卵管通畅。作者认为, B超引导或腹腔镜下输卵管间质部妊娠局部注射MTX 1mg/kg,治疗有效,可避免子宫局部切除,预后不影响输卵管及子宫的功能。经阴道在超声引导下注射杀胚药物,直接进入到胎儿心脏,避免腹腔镜下穿刺不能区别妊娠囊和周围血肿的缺点,为提高异位妊娠保守治疗成功率,降低化疗药物毒副反应,探索了一条保守治疗的新途径。其主要适用于输卵管间质部妊娠、宫角妊娠或宫颈妊娠,常见的输卵管妊娠(峡部或壶腹部妊娠)在使用该技术时需慎重,容易发生破裂出血,应让患者在充分知情同意情况下慎重选择。保守治疗成功的关键在于选择合适的病例、用药剂量及对病情的严密观察。
2·2 多胚胎不同部位妊娠 HP是指两个或多个胚胎在生殖系内的不同部位同时发育,其中至少一个属于宫内正常妊娠,其余的为异位妊娠。自然妊娠情况下罕见,发生率自3·3/10万~6·4/10万次妊娠不等,而随着辅助生殖技术的开展,HP发生率呈上升趋势, Clayton等报道,每100000次ART妊娠发生152次HP。IVF-ET后HP发生率为1%~3%,继1985年Sondheimer等报道了IVF-ET后的HP病例以来,陆续有配子输卵管内移植术后的HP、卵巢早衰患者卵子捐赠后的HP及冻融胚胎移植术后的HP病例报道。由于同时合并宫内正常妊娠,给诊断及治疗带来一定困难,诊断、处理不当会延误诊治,导致不良妊娠结局,应引起重视。一旦确诊,无论破裂与否,应立即治疗,其宫内妊娠的预后取决于异位妊娠的处理。对于输卵管间质部妊娠、宫角妊娠或宫颈妊娠合并宫内妊娠,可以考虑超声引导下异位妊娠部位灭胎术。但由于同时合并宫内妊娠,一般不主张应用MTX。Clayton等报道207例ART后宫内外同时妊娠患者的妊娠结局,结果发现, HP患者自然妊娠或人工终止妊娠比例明显高于单纯宫内妊娠者,但两组新生儿结局(活产率)差异无统计学意义。
2·3 单侧输卵管多胎妊娠 亦是十分罕见的情况。单侧输卵管双胎妊娠约占EP的1/200。Berkes等报道1例IVF-ET后单侧输卵管三胎妊娠,应用MTX保守治疗失败,行腹腔镜手术。
3 ART后异位妊娠的危险因素
在众多引起自然妊娠的EP危险因素中,盆腔感染、盆腔手术、人工流产和不孕史是引起EP的主要不良因素。而在IVF-ET过程中,虽然胚胎直接放入子宫腔内,但胚胎于移植后3~5天种植,在此过程中,胚胎可能会游走到输卵管内。胚胎移植时的刺激引起子宫收缩以及子宫内膜的蠕动波,也有可能将植入子宫腔内的胚胎挤压进入输卵管。当输卵管发生病变时,如输卵管炎等导致输卵管管壁纤毛上皮细胞功能异常时,则不能将已进入输卵管的胚胎及时迁移到宫腔内, 而输卵管具有适宜于胚胎种植的结构,并可表达“种植窗”期的一些特异分子,因而导致胚胎在输卵管内种植发育。研究发现,IVF后EP的发生率一般小于5%,但在输卵管因素不孕患者及曾有盆腔手术史者中,EP发生率高达11%。所有这些都提示输卵管结构和(或)功能的改变是导致ART中EP发生的主要危险因素。
此外,胚胎移植过程也可能增加EP的发生。美国对94118例ART妊娠周期的统计表明,不同的助孕方式, EP发生率不同。合子输卵管内移植周期EP发生率最 高(3·6%),而在赠卵IVF-ET(1·4%)及代孕周期(0·9%)的发生率则明显降低。在新鲜IVF-ET周期, 输卵管性不孕、子宫内膜异位症及其他非输卵管性女性因素不孕者中发生率较高,而在前次分娩过活婴者发生率下降。移植1~2个具有高分化潜能的胚胎对EP的发生具有保护作用,而当移植3个及以上胚胎则失去这种保护作用。另外与IVF-ET及其衍生技术相关的因素也与异位妊娠发生有关。移植管过深,异位妊娠发生率增加,移植管放置于宫腔中下段可能降低EP的发生;困难的胚胎移植能刺激子宫环状收缩,ET时使用宫颈钳可引起子宫收缩,增加EP的发生,尤其当患者同时有输卵管病变或EP史时。随着超声在辅助生殖领域的广泛应用,有学者应用B超定位宫腔深度,认为比移植前导管测量宫腔法更精确,术后EP发生率低。但也有作者对1024例接受超声引导下移植者及1027例无超声引导下移植进行对照,发现两组EP差异无统计学意义。有学者对1095个IVF-ET周期及741个赠卵IVF-ET周期进行统计分析,发现用自体卵行IVF-ET者EP发生率为1·8%,明显高于供卵IVF-ET者的0·5%,另外的研究也支持这一观点。患者年龄、促排卵方案、治疗方案(IVF或卵细胞浆内单精子注射)等与EP的发生率无显著相关性。其他盆腹腔手术与EP的关系也不确定。
总之,随着ART技术的开展与普及,相应的一些并发症也应引起我们高度重视,尤其一些罕见的异位妊娠发生率明显增高,甚至一些在正常情况下不可能发生的异位妊娠,如双侧输卵管切除术后的输卵管间质部妊娠、宫角妊娠等也有发生,提醒我们临床医生提高诊断的敏感性,要考虑到ART技术的特殊性,时刻警惕漏诊、误诊的发生,降低ART的风险。
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